EACS访谈录丨肥胖HIV感染者ART药物剂量暴露与反应

Mattia Berton博士：当然。我们的研究表明，肥胖会降低抗逆转录病毒药物暴露和谷浓度。这些发现与文献中的一些临床研究结果以及从瑞士HIV队列研究患者中收集的治疗药物监测（TDM）数据一致。我们观察到，在BMI为30～40 kg/m²的肥胖PWH中，这种降低与临床无关（Berton, M., et al., Clin Pharmacokinet, 2023），因此无需在该BMI范围内进行剂量调整，因为生理变化对抗逆转录病毒药物的谷浓度没有临床相关影响。一些病例报告的结果和瑞士HIV队列研究的数据，证实了肥胖PWH无需改变剂量的事实。其中，瑞士HIV队列研究报告了非肥胖和肥胖PWH之间具有相似的病毒学抑制百分比。当谈论BMI＞40 kg/m²的病态肥胖PWH时，肥胖开始影响一些抗逆转录病毒药物，如依曲韦林和利匹韦林，它们显示出特别低的谷浓度。因此，对于BMI＞40 kg/m²的PWH使用这两种抗逆转录病毒药物时，建议进行TDM。

如上所述，抗逆转录病毒药物之间存在一些差异，其中一些药物的影响比其他药物更大，这取决于不同的因素，如药物的理化性质和代谢途径，以及目标谷浓度与观察到谷浓度之间的差距。例如，多替拉韦在非肥胖人群中的谷浓度远高于临床目标阈值，因此即使谷浓度因病态肥胖降低了34%，但仍然远高于临床目标值。然而，对于其他药物来说，这一差距非常窄，这种幅度的降低可能导致与临床相关的谷浓度的降低，如在依曲韦林和利匹韦林。另外，利匹韦林或依曲韦林不是作为单一给药方案，而是最有可能作为三联给药方案中的一部分，因此，如果只有利匹韦林或依曲韦林的谷浓度不理想，那么需要将治疗转化为双联方案。在某些情况下，双联方案仍然足以确保病毒学抑制，但在某些情况中则不然，可导致病毒学失败。因此，为了确保治疗效果，建议进行TDM分析，并监测利匹韦林和依曲韦林的谷浓度以及病毒载量。

此外，我们在研究中观察到，一些整合酶抑制剂和替诺福韦艾拉酚胺引起的体重增加不会导致临床相关的暴露降低以及由此导致的次优暴露。这是因为即使从非肥胖或超重转变为肥胖，对药物暴露与反应的影响也可以忽略不计。但当PWH从肥胖转为病态肥胖时，可能会有一些担忧，因为在这种情况下有必要了解利匹韦林和依曲韦林的谷浓度。

最后，我们调查了肥胖对药物-药物相互作用（DDI）的影响，特别是观察了多替拉韦和利福平之间的相互作用，因为这是临床医生在治疗HIV和结核病感染患者时必须面对的常见相互作用（Berton，M.，et al.，Open Forum Infect Dis，2023）。这种共同感染在发展中国家非常常见，根据WHO的数据，这些国家的肥胖率有所增加，因此对探讨这一问题产生兴趣。我们发现，诱导和肥胖的综合作用会影响男性多替拉韦的暴露，但不会影响谷浓度。由于后者不受影响，我们得出结论，在BMI高达50 kg/m²的肥胖和病态肥胖PWH中，每天给予两次多卢替拉韦和利福平，足以克服DDI。

Mattia Berton博士：肥胖会带来身体改变并发生许多生理变化（Berton，M.，et al.，Clin Pharmacokinet，2022）。从药代动力学的角度来看，最重要的是器官重量和体积的增加，这会影响分布容积；后者也受药物特性的影响（例如，低logP意味着肥胖对分布容积的影响很小，反之亦然）。其次是器官血流量的变化，在大多数情况下，肥胖者的器官总血流量高于非肥胖者，如肝脏和肾脏。这是由肥胖患者的心输出量增加引起的。因此，当更多的血液通过肝脏时，更多的药物到达肝脏并被代谢。正如我们在研究中所描述的（Berton，M.，et al.，Clin Pharmacokinet，2023），肝血流量增加是导致肥胖患者药物暴露变化的最重要生理参数，但并不是唯一参数，还有酶丰度、血浆蛋白结合和肾小球滤过率等其他参数。因此，有许多因素影响药物在肥胖患者中的药代动力学，这也是为什么无法找到一个简单的公式来进行剂量调整。在这种情况下，基于生理学的药代动力学模型是理想的使用工具，因为它结合了药物的理化性质和肥胖患者的生理变化来预测药物的药代动力学。

Mattia Berton博士：是的，当然。我们使用模型来研究抗逆转录病毒药物的暴露与反应。建模使我们能够探索没有或几乎没有数据的BMI范围，特别是BMI＞40 kg/m²。模拟结果表明，依曲韦林和利匹韦林特别受病态肥胖的影响；模型产生的低于临床目标阈值的虚拟个体的百分比特别高，这意味着这些人有次优药物暴露的风险。但正如前面所说，这些药物通常不是单独给药的，而是作为三联方案中的一部分。如果肥胖不影响其他两种抗逆转录病毒药物的临床显著水平，那么最终可采用双联方案。正如在会上所听到的，在某些情况下，双联方案可以确保病毒学抑制，但仍有一些病毒学失败。因此，建议当病态肥胖PWH服用利匹韦林或依曲韦林时需进行TDM，并检查其谷浓度和病毒载量。

Mattia Berton博士：是的，当然，这真的很重要，因为到目前为止，还没有人如此广泛地研究肥胖对抗逆转录病毒暴露和反应的影响，因此我们的研究结果为临床医生提供了信息，并指导他们如何为肥胖和病态肥胖PWH处方抗逆转录病毒药物。同时也帮助临床医生确保肥胖和病态肥胖PWH得到最佳的治疗护理。无需调整剂量意味着在非肥胖PWH中使用的常规方案也可用于肥胖PWH。当然这对临床医生来说更容易，因为他们在治疗高BMI的PWH时不必改变方案或剂量。

Mattia Berton博士：是的，当然。如果患者接受整合酶抑制剂或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗，他们的体重很可能会增加，正如临床试验结果所示。然而，这种体重增加不会对药代动力学产生临床相关影响，因此，在这种特殊情况下，没有必要改变剂量或治疗。当PWH从肥胖进入病态肥胖时需要注意。但是，在这里导致体重增加的药物是整合酶抑制剂，我们发现它们不会受到肥胖和病态肥胖的很大影响。最后我想补充几句关于多态性的，因为这对中国的临床医生来说很重要。重要的是要记住，我们的研究代表了白种高加索人群。我们知道高加索人与亚洲人在多态性方面存在一些差异。因此，在将我们的研究结果转化为亚洲人群时，牢记多态性的差异以及这些差异如何影响抗逆转录病毒药物的药代动力学，这一点非常重要。