与HIV患者体重增加相关的整合链转移抑制剂

越来越多的关注

整合酶链转移抑制剂（INSTI）是大多数新诊断为HIV的患者的主要治疗手段。在全球范围内，到2021年，预计dolutegravir将成为约1500万艾滋病毒感染者（PLWH）的治疗手段。

INSTIs几乎没有药物与药物的相互作用，并且其耐受性水平是以前的任何抗逆转录病毒（ARV）所不具备的。然而，随着越来越多的患者接受这些药物治疗并获得更多的数据，人们对INSTIs的不良反应（AEs）越来越关注。

已报告的具有INSTI类的AE包括神经精神病学影响（例如失眠）和潜在的致畸作用（例如神经管缺陷）。尽管这些被认为是预期的不良事件，但受影响患者的百分比远低于先前推荐的疗法相关的不良事件。体重增加是最近针对AE的一种新的治疗方法，它针对大多数开始治疗的PLWH建议使用抗逆转录病毒药物。

以前，与使用抗逆转录病毒有关的体重增加被认为与“恢复健康”现象有关。但是，使用ARV时肥胖的PLWH人数有所增加，因为在1个队列中观察到多达20％的患者。关于INSTIs对患者体重的影响，大量证据开始聚集。

潜在机制

与INSTI相关的体重增加机制的一种假设是干扰黑皮质素系统（MCS）。MCS是与负责抗精神病药物（例如奥氮平）相关的体重增加的系统相同的系统。

MCS位于下丘脑，控制着哺乳动物食物摄入和能量消耗的平衡。当该系统失衡时，可能会发生肥胖。

INSTI跨过血脑屏障，因此可能到达阻碍MCS的必要区域。INSTI可能通过多种机制干扰MCS。INSTI可能会阻断MCS信号传导靶标或引起食欲亢进。所有的INSTI都有可能在体外抑制中枢黑皮质素受体（MCR4）。

但是，抑制MCR4所需的浓度远高于临床INSTI暴露预期的浓度。总体而言，这些假设需要使用几种不同类型的模型进行验证，包括前瞻性脂肪沉积研究。

最近的临床数据

PLWH的临床数据可从两种人群中获得：未接受过治疗的患者和已改用基于INSTI的ARV方案的患者。在北美艾滋病研究与设计协作组织（NA-ACCORD）中评估了未接受治疗的PLWH体重变化。

在2007年至2016年的为期10年的研究中，总共追踪了22,972名患者，其中20％开始了基于INSTI的治疗方案。总体而言，与基于非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）的方案相比，开始基于INSTI的方案的PLWH体重增加。

特定INSTI剂的重量估计为2年，其中Dolutegravir（+7.2 kg）最高，其次是raltegravir（+5.8 kg）和elvitegravir（+4.1 kg）。6 2岁时体重增加超过10％的危险因素包括女性，较低的基线CD4 T淋巴细胞计数以及开始采用基于INSTI的ARV疗法。值得注意的是，在采取基于INSTI的方案3年后，体重指数（BMI）正常的患者中有32％变得超重。

2007年1月至2016年6月，范德比尔特综合护理诊所对1152例初治PLWH进行的研究表明，与基于NNRTI的方案和elvitegravir相比，dolutegravir的增重最高（6 kg）。

在该患者队列中，有30％开始了基于INSTI的治疗方案。对2003年至2015年未进行过治疗的PLWH的8项随机临床试验的汇总分析显示，体重增加的风险因素包括基线CD4 T淋巴细胞计数<200 / µL，HIV RNA> 100,000拷贝/ mL，未使用注射药物，女性和黑人种族。

总体而言，与蛋白酶抑制剂（PIs）或NNRTIs相比，使用INSTI可以增加体重，而与elvitegravir相比，dolutegravir和bictegravir可以增加体重。与体重增加较小相关的其他危险因素包括女性，50岁以下的年龄以及基线肥胖患者。

从1997年至2017年，对691例接受过病毒学抑制的患者进行了研究，他们转用了基于INSTI的ARV方案。非裔美国人以及年龄在60岁以上的女性在ARV转换后的两年中体重增加的比例高于转换前的两年。

在调整后的模型分析中，体重增加更高与60岁或60岁以上，BMI≥30 kg / m 2的白人或黑人种族相关。对于男性，最大的危险因素是年龄超过60岁。

向前发展

尽管必须在研究的回顾性背景下解释这一证据的优势，但如果患者有多种危险因素，则选择替代疗法或在更短的间隔监测体重可能是合适的。

为了协助体重监测，应建立“临床上体重显着增加”的定义。由于FDA体重管理疗法指南将5％的体重减轻定义为“临床上重要的”，因此可能需要对患者护理使用相同的定义。

要考虑的另一个重要点是，体重增加作为药物不良反应可能会与许多变量混淆。但是，如果有人建议AE和药物之间存在联系，则患者会将体重增加归因于药物。在开始或切换抗逆转录病毒药物时，应特别告知患者潜在的不良事件，尤其是体重增加。

患者可能对潜在的体重增加（或将实际体重增加归因于他们的ARV方案）有足够的担忧，以致他们可能停止服用ARV方案。在开始或改变抗逆转录病毒药物之前进行认真的交谈可以帮助继续进行适当的护理，同时为患者提供最新的数据。

总体而言，随着进一步阐明与INSTI相关的体重增加的机制，以及与INSTI相关的体重增加相关的患者危险因素的证据越来越多，用于INSTIs的治疗位置可能会发生变化。

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