大腿外侧注射HIV长效针剂，或将自己在家完成：看着有点疼
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高翔时间：
2022-08-21 10:38:56点击：
上周在蒙特利尔举行的第24届国际艾滋病大会（AIDS 2022）上提交的一项研究表明，向大腿肌肉注射长效卡博替拉韦和利匹韦林导致的副作用多数表现轻微，药代动力学特征与标准臀部注射相当。另一个研究小组发现，注射用卡博替拉韦的高浓度制剂具有相似的安全性，并且产生的药物水平与当前版本相当。这两项研究都有助于为卡博替拉韦联合利匹韦林用于HIV治疗或单独使用卡博替拉韦用于PrEP（预防HIV感染的常规药物）铺平道路，这可能会克服广泛采用长效药物的主要障碍之一。ViiV Healthcare的一种实验性可注射整合酶抑制剂卡博替拉韦，加上Janssen的NNRTI-rilpivirine，是第一个不需要每日服药的完整抗逆转录病毒疗法。在欧洲，这两种注射剂分别被命名为Vocabria和Rekambys。在北美和澳大利亚，这两种药物被包装在一起，品牌名为Cabenuva。目前，它们涉及在臀部进行两次单独的肌肉注射由医护人员提供。与典型的疫苗相比，这种注射剂含有相对大量的液体。如前所述，III期ATLAS和FLAIR试验表明，卡博替拉韦和利匹韦林的双重注射导致了从标准口服方案转换为治疗经验丰富的患者和首次开始抗逆转录病毒治疗（ART）的患者的持续病毒抑制。后续的ATLAS-2M研究表明，每隔一个月给药一次卡博替拉韦加利匹韦林与每月给药1次效果是一样的。这些研究的参与者通常对长效注射表示高度满意，并表示他们更喜欢长效注射，而不是每日服用药丸。但是，使用这种疗法的人每年必须由医护人员提供6到12次注射服务——比那些使用稳定口服疗法的人更需要病毒载量监测。尽管实施研究（包括一些由ViiV赞助的研究）似乎表明，患者和提供者可以适应定期到诊所进行注射，但到目前为止，长效治疗和PrEP的吸收率一直很低。让人们能够自己在家里进行注射可能会使这成为一个更具吸引力的选择。在第一项研究中，来自葛兰素史克公司（ViiV母公司）的Kelong Han博士及其同事评估了在大腿外侧而不是臀部注射标准剂量的卡博替拉韦和利匹韦林的药代动力学（PK）和耐受性。这可以允许自我管理，并在臀部注射不可行或不能忍受的情况下提供一个替代的注射部位。该研究包括15名健康的HIV阴性志愿者，其中6名是女性；一名因怀孕而提前退出。年龄中位数为33岁，白人和黑人的比例相当。在使用卡博替拉韦和利匹韦林药片的口服引导期后，参与者接受了600毫克的卡博替拉韦和900毫克的利匹韦林剂量--使用每隔一个月的时间表时的标准剂量--在大腿外侧肌肉（外侧肌）中注射。随访数据被收集了一年。研究人员观察了PK参数，包括达到的最大药物浓度、低谷浓度（两次用药之间的最低水平）、4周时的浓度和 "曲线下面积"，这是衡量药物总暴露量的指标。在大腿注射后，参与者的药物浓度远高于有效水平，并在臀部注射的范围内。总的来说，不良事件很常见，最常见的是注射部位的反应，如疼痛、肿胀、压痕（硬）或发红。其他副作用，如寒战、头痛和失眠，并不常见，只有三个人报告，而且没有严重的不良事件。每个人都报告了注射部位的疼痛，大约有一半的人报告了压痕或肿胀。这些通常是轻度（79%）或中度（15%），持续时间中位数为8天。研究人员指出，与卡博替拉韦注射相比，利匹韦林注射后不久的疼痛程度更高。他们总结说，这些发现 "支持对目标人群的大腿肌肉注射进行进一步评估"。在第二项研究中，ViiV Healthcare的Paul Benn博士及其同事评估了高浓度卡博替拉韦制剂的安全性、耐受性和药代动力学，同样是在健康的HIV阴性志愿者中。目前，按月治疗计划的人每四周接受一次400毫克的卡博替拉韦和600毫克的利匹韦林，而按隔月治疗计划的人每八周接受一次600毫克的卡博替拉韦（也是用于PrEP的剂量）和900毫克的利匹韦林。然而，每月的注射剂是2毫升的小瓶，而每隔一个月的注射剂是3毫升的小瓶，因此在这两种情况下卡博替拉韦的实际剂量是200毫克/毫升。实验性的卡博替拉韦配方是400mg/ml，意味着每毫升的活性药物是两倍。它的开发是为了支持不那么频繁的给药或通过皮下或大腿注射的自我管理方案。在口服引导后，四个队列每月接受两次注射，含有不同剂量（200-600毫克）的400毫克/毫升制剂，在臀部或大腿侧面进行肌肉注射或在腹部进行皮下注射。第五组参与者在臀部接受一次较大的剂量（800mg），以探索每三个月给药一次的可能性，这将使每年的门诊次数减少到四次。在每个队列中，一些参与者接受了标准的200mg/ml制剂，以进行比较。88名参与者的中位年龄约为34岁，约40%为女性。大约一半是白人，三分之一是黑人。不同队列的人口统计学有所不同。14人（16%）的体重指数表明肥胖。报告描述了各种PK参数，包括最大药物浓度、谷浓度、4周时的浓度、终末半衰期（浓度降至原始水平一半的时间）和吸收率。总的来说，400mg/ml制剂的剂量标准化PK参数在所有剂量水平和给药途径中都是相似的。然而，与标准200mg/ml制剂相比，半衰期缩短了62%，浓度率提高了160%。研究人员说，高浓度的配方吸收得更快，从而缩短了半衰期。每4周给药一次导致血浆药物浓度在标准制剂的范围内，但预计更长的剂量间隔需要高剂量，研究人员认为这“不切实际”。在这里，大多数参与者也经历了注射部位的反应，如疼痛、肿胀、硬化或发红，但这些反应通常是轻微和短暂的。与肌肉注射相比，皮下腹部注射后更常见肿胀、硬化和结节。12人出现严重（3级）不良事件，5人因此在第一次注射后停止研究。其他类型的不良事件并不常见。总的来说，研究人员得出结论，400mg/ml和200mg/ml标准制剂的安全性相似。注射后第5天的疼痛程度最高。与臀部注射相比，大腿或腹部注射的疼痛程度“略高”，但研究人员提醒说，这个数字很小。尽管注射痛很常见，但大多数参与者认为注射痛有点麻烦，大多数人认为注射痛是可以接受的。研究人员总结道，400mg/ml卡博替拉韦制剂“可能扩大长效注射ART的选择，这些临时安全性和PK数据支持进一步的临床评估。”。
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