当HIV成功感染人体的T细胞或巨噬细胞后，它会将其锥形衣壳释放到细胞质中。这个衣壳并非独自行动，而是在大量苯丙氨酸-甘氨酸重复序列核孔蛋白（FG-Nups）的引导下，朝着细胞核的方向移动，最终进入核孔复合体（NPC）——这是通往细胞核的“大门”。然而，一直以来，科学家们对于NPC是否会在结构上“让步”以允许衣壳通过，以及衣壳在穿越过程中是否会发生改变，仍知之甚少。
为了回答这些问题，一项综合了超分辨率显微技术、关联光镜电镜、冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和分子模拟的研究展开了。研究对象是原代人巨噬细胞，它们是HIV-1的重要靶细胞。研究结果带来了几个关键发现。
首先，原本结合在衣壳表面的亲环蛋白A（CypA）——它在细胞质中与衣壳紧密结合——在衣壳开始进入NPC时被“剥离”下来。与此同时，衣壳本身的六边形晶格结构在穿越NPC的中央通道时，甚至进入核内之后，大部分仍保持完整。这一现象挑战了过去认为衣壳必须在进入核孔前解体的观点。
更引人注目的是，研究人员发现NPC的结构——具体来说是其支架环——在衣壳通过时经常发生破裂。这一点通过计算机模拟得到了进一步支持：模拟显示，HIV-1衣壳确实需要NPC发生一定程度的扩张才能顺利穿过。而衣壳独特的锥形形状似乎在这一过程中发挥了关键作用：它的窄端有利于穿透NPC，而逐渐增宽的锥体则在穿越过程中对NPC环状结构产生机械应力，最终导致其撑裂。
这些发现不仅解释了HIV-1如何突破细胞核的重重屏障，也揭示了病毒衣壳结构的巧妙设计——它不仅保护病毒遗传物质，还像一把“特制钥匙”，通过结构和相互作用力撬开核孔的大门。这一过程涉及多个步骤：衣壳首先停靠在NPC的细胞质侧，CypA被剥离；随后，衣壳被FG-Nups“拉入”中央通道；在深入通道时，它与NPC支架及FG-Nups发生空间冲突，产生的侧向力导致NPC环拉伸甚至破裂，从而为衣壳的进一步通过创造空间。
分子动力学模拟进一步揭示了衣壳穿越NPC时所面临的两个主要能量屏障：一个是与NPC结构的空间排斥，另一个是与FG-Nups的吸引力。NPC的破裂可以帮助克服空间障碍，而吸引力的解除则可能需要衣壳最终解体或被其他核内因子（如CPSF6）替代结合。
该研究还观察到，在衣壳成功进入核质后，它们往往仍保持完整的锥形形态，并在核篮区域短暂停留，这可能与Nup153等核孔蛋白的相互作用有关。最终，衣壳的FG结合位点被核内丰富的CPSF6饱和，从而使其完全释放进入核内环境。
这一研究不仅深化了对HIV-1感染机制的理解，也为针对衣壳的抗病毒药物（如最近获批的Lenacapavir）提供了作用机制上的解释。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01421-1
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