第一个HIV抗体-基因治疗的1期临床试验VRC 603 Study大获成功

 昨天（2022年4月12日）HIV领域一个重要新闻或者说是重大喜讯是第一个HIV抗体-基因治疗的1期临床试验VRC 603 Study大获成功，结果发表在了Nature Med。这项研究实际上对COVID-19治疗也具有启示。这是一个AAV载体投递HIV中和抗体以实现HIV长效治疗或者治愈的方法。这个技术最早由Ragon研究所的Alejandro Balazs开发，他在David Baltimore实验室做postdoc的时候就开始开发这项技术AAV-b12，后来来到Ragon后一直在进行相应的工作。而临床试验由NIH VRC开展，John Mascola等领衔。

在这项研究中，8名HIV患者的接收了重组双顺反子腺相关病毒（AAV8）载体，该载体编码强效广泛中和HIV-1抗体VRC07（AAV8-VRC07）的轻链和重链。在整个1期剂量递增临床试验（NCT03374202）期间，所有参与者都处于有效的抗逆转录病毒治疗（病毒载量 VL<50拷贝/毫升）。AAV8-VRC07通过肌肉内 （IM）注射以每千克5 e10，5 e11和2.5e12个载体基因组的剂量给药。本研究的主要终点是评估AAV8-VRC07的安全性和耐受性；确定体内VRC07生产的药代动力学和免疫原性；并描述针对AAV8-VRC07载体及其产物的免疫反应。次要终点是评估AAV8-VRC07对CD4 T细胞计数和VL的临床影响，并评估参与者体内产生的VRC07的持久性。

研究结果显示肌肉注射AAV8-VRC07安全且耐受性良好。在注射后1-3年随访期间，CD4 T细胞计数或VL未发生临床显着变化。在接受AAV8-VRC07的受试者中，在IM注射产品后6周（P = 0.008）和52周（P = 0.016），VRC07的浓度增加。所有8个受试者都产生了可测量量的血清VRC07，其中3个人的最大VRC07浓度 >1 µg /ml。4人中VRC07血清浓度在长达3年的随访中保持稳定接近最大浓度。在分析中，研究发现体内产生的VRC07的中和活性与体外VRC07具有的中和活性相似，提示AAV8表达后的抗体结构和功能稳定。8名参与者中有3名表现出针对VRC07的Fab部分的非特异性抗药物抗体（ADA）反应，这种ADA效应降低了3个受试者中2人种血清VRC07浓度。

上述数据证明了腺相关病毒载体AAV可以在体内持久地产生具有生物活性且难以在人体内诱导的HIV中和抗体。持久很重要，因为这优于直接用抗体注射治疗。这为抗击传染病（包括COVID-19）增加有价值的新工具。

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