就像刚刚完成了马拉松跑的运动员，精疲力竭是生活中不可避免的事实。免疫系统的主力 T 细胞也是如此，它们也会精疲力竭。
随着越来越多的研究人员将注意力转向这种非同寻常的现象，T细胞过于疲劳而无法发挥作用，一个国际研究人员团队发现了扭转这种疲劳状态的可能性。其目的是重振那些被细菌或被肿瘤细胞击倒而疲惫不堪的细胞战士。
T细胞衰竭是指慢性抗原刺激引起的T细胞功能障碍。抗原是来自感染源或肿瘤细胞的蛋白质，被健康的T细胞识别为外来的和危险的。抗原是T细胞在发动免疫反应以消灭入侵者时竭尽全力的原因。做出强有力的、持续的反应可能会导致瘫痪，甚至致命的后果。T细胞通过它们的受体，T细胞受体或者简称TCRs，对外来抗原产生反应。受体通过有效的信号传导能力识别和应答抗原。但是抗原对TCRs的过度刺激，这在主要的持续性感染中很常见，会破坏T细胞信号，耗尽TCRs有效应对威胁的能力。在一项由美国和日本科学家参与的联合调查中，研究人员深入研究了T细胞衰竭，以找出它发生的原因和时间。此外，他们还发现了一种嵌入T细胞表面的关键蛋白，这是一种跨膜蛋白，可以作为T细胞衰竭的标记。科学家们发现，在普遍疲劳的情况下，这种名为Tim-3的跨膜蛋白奇特地表示T细胞衰竭。
这种跨膜蛋白的存在是一个强有力的证据，表明持续和压倒性的抗原暴露会导致TCR信号通路衰竭，甚至大量T细胞的缺失。这些战士在与一个不能轻易击倒的敌人战斗的持续压力下会变得筋疲力尽。因为跨膜受体 Tim-3 在耗尽的 T细胞上大量增加，它被认为可以抑制 T 细胞活化，并被认为是恢复抗肿瘤反应的治疗靶点。研究发现Tim-3不仅可以作为T细胞衰竭的标记，而且令人惊讶的是，它还能刺激一些衰竭的T细胞恢复信号传递。使用各种成像技术，国际团队证明 Tim-3 被募集到 T 细胞免疫突触，T 细胞和抗原呈递细胞之间的关键接触点，例如与树突状细胞的接触位点。由于 Tim-3 的影响，增强的信号可以恢复某些 TCR 的下游。尽管恢复了，但显然不足以重振疲惫的 T 细胞大军。但是现在已经知道一些 T 细胞是如何复活的，理论上可以通过药物增强进行干预。对T细胞衰竭的调查并不是一项新的研究。一些研究可以追溯到近30年前。例如，1993年的一项动物研究检查了病毒在急性感染的免疫小鼠中的持久性。研究人员发现，病毒持续存在导致抗病毒细胞毒性效应T细胞衰竭。尽管免疫学家最初描述了T细胞衰竭是对慢性病毒感染的反应，但他们发现，T细胞对癌症的强大反应也会导致TCR失调。在不同的T细胞亚群中已经有充分的证据证明细胞衰竭。大量的研究致力于CD8+ T细胞，特别是被称为细胞毒性T细胞的亚群，它在破坏癌症或病毒感染的细胞方面至关重要。CD4+ T细胞也被证明在慢性感染后出现功能性无反应。对抗长期渗透者的行动会不可逆转地削弱T细胞的力量。当T细胞被卷入一场对抗传染病的战斗时，这种情况尤其明显。这些传染病事关重大的公共卫生问题:乙型肝炎和丙型肝炎，或人类免疫缺陷病毒HIV。除了 Lane、Kataoka 和匹兹堡大学团队的研究之外，最近发表在《自然免疫学》杂志上的两项研究深入探讨了 T 衰竭的可能原因，并提出了逆转它的可能方法。虽然 Lane 和 Kataoka 认为重新激活 T 细胞可以重新启动抗肿瘤反应，但波士顿麻省总医院的一个团队正在研究是否可以重新激活因病毒疾病而受损的T细胞。马萨诸塞州将军的 Georg M. Lauer 博士发起了一项研究，调查丙型肝炎感染导致的 T 细胞疲劳。在他研究的患者接受治疗并治愈后，Lauer和他的同事发现，精疲力竭的抗病T细胞发生了转变，使它们看起来像记忆T细胞，这表明抗病毒治疗可能在T细胞转化中发挥了作用。然而，研究发现，这些细胞的功能不如真正的记忆T细胞。Lauer在一份声明中补充说，不同的用药时间可能对保留T细胞有更强的影响。“我们目前正在研究，在感染的急性期，而不是多年以后，用直接作用的抗病毒疗法治疗HCV，是否会导致T细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染的早期有一个短的机会窗口来保护T细胞的功能。”他说。
Lane和Kataoka认为Tim-3增加的丰度是耗尽T细胞的生物标记物，他们认为这是一个潜在的治疗靶点。科学家们说，通过药物靶向Tim-3重新启动信号的能力，理论上T细胞可以恢复抗肿瘤活性。
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