研究表明: 拉米夫定出现M184V/I突变后依然可以使用DTG+3TC组合（多伟托）

研究背景：为探究M184V/I基因突变对HIV-1患者（PWH）在使用多替拉韦和拉米夫定（DTG + 3TC）治疗方案转换后病毒反应的影响，本研究基于系统性文献回顾，选取了现实世界研究中，转换治疗前后有无M184V/I突变的HIV-1患者数据，进行了元分析。此外，通过专门的文献回顾，对含M184V/I突变的PWH进行的干预研究数据进行了敏感性分析。

研究方法：采用了单臂元分析，结合普通效应和随机效应模型，来评估实际世界中有无M184V/I突变的人群及干预研究中含M184V/I患者在24周、48周和96周时出现病毒学失败（VF）的比例。

研究结果：通过文献综述，筛选出5项符合条件的现实世界研究（从3907篇文章和51篇摘要中选出）和5项干预研究（从1789篇文章和3篇摘要中选出）。对于有或无M184V/I突变的HIV-1患者（PWH），在各个时间点的病毒学失败（VF）发生率都相对较低，具体为有突变者（现实世界：1.43%-3.81%；干预：0.00%）和无突变者（现实世界：0.73%-2.37%）。

元分析估算的数据显示，无论是有还是无M184V/I突变的PWH，在第24、48和96周的病毒学失败比例都较低。其中，有突变者的比例分别为（现实世界：0.01 [0.00-0.04]，0.03 [0.01-0.06]，0.04 [0.01-0.07]；干预：0.00 [0.00-0.02]，0.00 [0.00-0.01]，0.00 [0.00-0.03]），无突变者的比例为（现实世界：0.00 [0.00-0.02]，0.02 [0.01-0.04]，0.02 [0.00-0.05]）。

此外，一项涉及712名患者的现实世界研究指出，在未曾有M184V/I突变的652名PWH中，有1人（占0.15%）在VF时出现了新的M184V突变。

结论：研究结果表明，M184V/I基因突变对于HIV-1患者（PWH）在转换到多替拉韦（DTG）和拉米夫定（DTG + 3TC）治疗后保持病毒抑制的影响微乎其微。这一发现为那些已有效控制病毒且治疗历史不完整或治疗选择有限的HIV-1患者在考虑更换治疗方案时提供了一定的安心和依据。

HIV-1的逆转录酶易于出现自发性转录错误，导致耐药变种的产生[1]。HIV-1患者（PWH）长期暴露于抗逆转录病毒药物中，在病毒未充分抑制的情况下，容易积累耐药相关突变（RAMs）[2]。当发现特定抗逆转录病毒药物的选择性RAM时，通常建议立即调整治疗方案，因为这增加了病毒学失败（VF）的风险[3]。

此外，历史上选择的RAMs可能被存储在长期存活的CD4+细胞的基因组中，尽管这些突变可能检测不到，但在使用非抑制性抗逆转录病毒治疗方案时，它们可能重新出现[4]。然而，在临床实践中更换治疗方案时，并不总能获取到当前或历史耐药性结果。如果由于缺乏基因型检测或累积的耐药历史记录而未能识别出RAMs，医生可能会不小心选择了更高病毒学失败风险的治疗方案。

M184V/I突变常在使用拉米夫定（3TC）或恩曲他滨（FTC）治疗方案并至少经历过一次病毒学失败（VF）的HIV-1患者（PWH）中出现[4]，这种突变使得患者对3TC和FTC产生高水平的耐药性[1]。不过，M184V突变在体外实验中显示，与野生型病毒相比，病毒的适应性降低了[1]。

一些研究还指出，即便在存在M184V/I突变的PWH中，3TC单药治疗仍然有一定的抗病毒效果[5, 6]。M184V突变还可能延缓整合酶链转移抑制剂（INSTI）相关的RAMs的产生[7]。关于对有M184V/I突变的PWH使用包含3TC的治疗方案的利弊比较仍存在争议，目前相关研究较少，尚未形成统一的共识，以指导这一人群的治疗方案调整。

多替拉韦（DTG）/拉米夫定（3TC）两药组合方案在第三期临床试验中证明了其持久的病毒抑制效果[8-10]。这些研究排除了在筛选时已知或可能有耐药相关突变（RAMs）的HIV-1患者（PWH）；但是，在后续分析中，通过下一代测序技术在基线时在潜伏DNA中发现的M184V/I（SALSA研究，n=5；TANGO研究，n=4）并没有影响DTG/3TC在第48周（SALSA）或第144周（TANGO）的病毒学疗效[9, 11]。

同样，历史上的耐药结果缺失或之前的基因型信息不影响到第48周（SALSA/TANGO合并，n=294）的病毒学效果[12]。然而，DTG/3TC仅适用于没有针对其成分具有已知RAMs的PWH[10]。现实世界的证据（RWE）有助于了解，在没有完整治疗历史或以往基因型信息的情况下，将治疗方案转换为DTG + 3TC在临床实践中是否安全，尤其是在可能无意中漏检M184V/I的情况下。

我们开展了一项系统性文献综述和对已发表研究的元分析，目的是估计在抑制切换环境下接受DTG + 3TC治疗的HIV-1患者（PWH）的病毒学失败（VF）率，同时考虑了有无历史性M184V/I突变的情况。此外，我们还根据通过专门文献综述选出的干预研究数据进行了敏感性分析。

系统性文献综述：现实世界研究

我们开展了一项系统性文献综述，旨在识别关于接受DTG + 3TC治疗的HIV-1患者（PWH）结果的现实世界研究（见图1A）。该综述涵盖了从2013年1月1日到2022年11月1日的Embase®、Ovid MEDLINE®、MEDLINE® In-Process和科克兰图书馆数据库，以及2016年至2021年的相关会议记录（具体搜索标准见补充表1）。

控制性临床试验、病例研究、涉及少于10名PWH的研究、综述文章、社论和临床前研究均被排除。至少两位审稿人独立评估了符合筛选标准的全文文章和摘要，对于意见不一致的部分，通过协商达成共识。

我们筛选了针对成年人抑制切换人群的研究，这些研究报告了在开始使用DTG + 3TC治疗前的历史性M184V/I突变，无论研究是否有意通过排除标准包含了带有M184V/I突变的HIV-1患者（PWH）。

同时，我们还评估了研究中是否存在重叠的队列。对于被多篇出版物报道的队列，选择了提供最多或最新信息的出版物作为主导研究，并用于分析。

针对性文献综述：干预性研究

我们使用了干预性研究中的病毒学数据进行敏感性分析，目的是评估在受控环境下，携带M184V/I突变的HIV-1患者（PWH）对DTG + 3TC治疗的病毒学响应。我们进行了一项针对性文献综述，旨在识别那些评估历史性M184V/I突变对DTG + 3TC在抑制切换人群中有效性影响的干预性研究（见图1B；具体搜索标准见补充表2）。

可行性评估

我们进行了一项可行性研究，以判断识别出的研究在临床和方法论上是否足够一致，能够在元分析中进行合并。我们主要关注的结果是参与者中研究定义的病毒学失败（VF）比例（详见表1中各研究对VF的定义）和病毒学抑制情况（采用快照算法；HIV-1 RNA <50复制/mL）。

只有当这些结果在一致的方式中被报告，并且在可比较的时间点上，才会被纳入分析。在研究中报告了参与者总数和具有感兴趣结果的人数的情况下，我们计算了比例。

元分析

元分析是基于文献综述获取的数据进行的未经调整的单臂数据汇总。主要目的是为现实世界研究中带有M184V/I突变的参与者，并在24、48和96周达到研究定义的病毒学失败（VF）的比例提供点估计和95%置信区间（CIs）。

对于没有M184V/I突变的参与者，我们在每个时间点进行了队列内的敏感性分析。利用干预研究的数据进行敏感性分析，目的是为带有M184V/I突变并在24、48和96周达到研究定义的VF的参与者比例提供点估计和95% CIs。

对于现实世界证据（RWE）和干预研究的数据集，我们在每个时间点进行了基础分析，这些分析只包括了那些具有类似病毒学失败（VF）定义的研究数据。为了增加样本量并验证结果的可靠性，在每个时间点还进行了敏感性分析，这些分析包括了所有研究的数据，不论它们对VF的定义如何。

我们使用了普通效应和随机效应模型，根据基础和敏感性分析估算了经历病毒学失败（VF）的HIV-1患者（PWH）的比例。从现实世界证据（RWE）和干预研究的数据集中得到的比例通过反正弦变换进行了处理。元分析采用了逆方差方法。

我们还进行了额外的敏感性分析，使用了logit变换和Freeman-Tukey双反正弦变换。经过logit变换的数据适用于一般线性混合模型，而采用Freeman-Tukey双反正弦变换的数据则遵循逆方差方法进行分析。

统计分析

元分析由两位分析师使用R软件（版本4.0.3或更高；R基金会，维也纳，奥地利）的meta [13]和metafor [14]包独立完成。研究异质性通过以下公式进行评估以量化不一致性：I^2 = ([Q-df]/Q)*100，其中Q是卡方统计量，df是自由度。I^2的阈值用于指示异质性可能不重要（0%-40%）、可能中等（30%-60%）、可能较大（50%-90%）或非常大（75%-100%）。使用DerSimonian-Laird剩余异质性估计器来确定