整合酶抑制剂在抗病毒治疗中的应用及耐药

从1987年第一个抗艾滋病病毒药物批准上市，到目前已经有5大类，30余种药物及药物合剂陆续上市，给艾滋病患者带来了福音，这些艾滋病药物的重大突破已经使艾滋病成为一种“慢性感染性疾病”。但随着抗病毒药物的广泛使用，HIV耐药问题已成为影响艾滋病防治效果和疾病流行的重要原因。

全球范围内大多数一线治疗方案采用核苷类逆转录酶抑制剂9（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的组合。整合酶链转移抑制剂（INSTIs）具有安全、耐受性好、快速抑制病毒复制、抗病毒活性强、遗传耐药屏障高等优势，是目前抗病毒疗效较好的药物，包括拉替拉韦（RAL)、埃替拉韦（EVG)、多替拉韦（DTG）、比昔格韦（BIC）、卡博特韦（CAB）五种药物。

整合酶抑制剂的作用原理 

整合酶抑制剂通过阻断整合酶催化活性来阻止病毒DNA整合到人类基因组中。整合酶有3个功能结构域：与Zn+结合的N端区域、催化核心区域和与宿主DNA结合C端区域（图1）。

整合酶发挥作用主要经历2个步骤：3’端加工和5’端链转移。（图2）

（1）3’端加工：HIV双股DNA在整合酶的作用下分别被切掉3’端的2个核苷酸，形成整合前复合物（PIC）；

（2）5’端链转移：PIC进入细胞核后，整合酶对宿主细胞染色体的DNA做一个交错切口，之后将HIV DNA嵌入至宿主DNA中^[1]。

INSTIs通过竞争性结合至靶DNA的酶结合部位而抑制链转移，不仅可以从活性位点替换病毒DNA的3’末端，而且可以螯合整合酶活性所必须的二价离子（Mg2+ 或 Mn2+），从而阻止病毒与宿主DNA形成共价键，抑制病毒DNA掺入宿主基因组^[2]。

图1.HIV-1整合酶结构域

整合酶抑制剂的应用范围

2018年WHO发布指南，建议将基于DTG的方案作为成人和儿童首选的一线抗病毒治疗方案^[3]，国内《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》也推荐将包含INSTIs的方案作为一线治疗方案^[4]。截止2022年7月，全球有108个国家已经过渡到以DTG作为成人和青少年首选的一线抗病毒治疗方案（图3），并且有60个国家已经将DTG作为婴儿和儿童首选的一线抗病毒治疗方案（图4）^[5]。《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》首次将DTG纳入HIV感染孕妇的首选ART方案，儿童治疗方案也将DTG和RAL纳入首选方案^[6]。

图3.2022年7月全球成人和青少年采用基于DTG作为首选的一线抗病毒疗法国家的分布

整合酶抑制剂的耐药问题

尽管目前整合酶抑制剂的耐药率较低，但仍有一些耐药位点突变的相关报道。2018年意大利的一项研究结果显示^[7]，在接受RAL治疗的179例患者中，21位患者检测出主要耐药位点，耐药位点突变率为11.7%。这些耐药突变位点多是N155H、Q148H/R、Y143C/S和T66A/I/T。2020年美国针对男男性行为人群的一项耐药研究表明^[8]，病毒载量>1000 copies/ml的138人中有11人（8.0%）出现了对EVG高度耐药，其中4人还表现出对RAL高度耐药，对DTG和BIC中度耐药。2021年来自非洲的一项研究发现^[9]，34例经INSTI治疗的人群中有11人出现耐药突变，主要突变位点为E138K、N155H、S147G和Q148R等。此外国外部分地区的调查结果还显示^[10]，在未接受过INSTIs治疗的患者中也能检测到主要耐药位点的突变，这些位点多是S147G、G163K、E138T、E138E/K和T66T/I等。而国内初步调查结果表明，我国治疗前人群INSTIs传播耐药率处于较低水平，但也发现一些对INSTIs原发耐药的病例，如一项云南的研究显示^[11]，在未接受INSTIs人群中出现对RAL、EVG的高度耐药，但耐药率较低为1.7%；赣州、湖南等地的研究还分别发现了1例经INSTI治疗的患者出现耐药^[12]-[13]。另外，长效配方PrEP虽然提供了更便捷的服用方式，有利于提高依从性，但如果PrEP治疗疗程后期发生HIV暴露，长半衰期将可能导致耐药的发生。

INSTIs起初都为自费药，对于HIV患者来说有较大经济负担。2019年安徽省成为首个将INSTIs中的DTG和RAL纳入省级医疗保险中的省份后，2023年6月发布的《国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（2023年版）》将多替拉韦钠纳入国家免费药物有条件使用，HIV患者的经济负担上得到了一定缓解。

目前INSTIs正扩大应用于临床抗病毒治疗和暴露前后的预防，DTG作为二代药物，有更高的遗传耐药屏障，是目前更为推荐的INSTI，而CAB作为长效药，以口服或者肌肉注射等方式为HIV患者提供更简化和更方便的选择，也许在未来成为新的用药流行趋势。

虽然INSTIs有较高的遗传耐药屏障，我国INSTIs耐药流行水平目前处于较低水平，但INSTIs的耐药问题对抗病毒治疗效果的影响仍是无法规避的重要难题。

（胡红萍  中国疾控艾防中心）

参考文献：:

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[6]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[J]. 中华内科杂志,2021,60(12):1106-1128.

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