“休眠”的HIV与人体的免疫系统持续发生小规模冲，损害免疫系统
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高翔时间：
2023-12-10 13:38:54点击：
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在服用HIV药物的人群中，病毒仍可能耗尽T细胞，使其难以反击。
在这张图片中，HIV颗粒（黄色）从受感染的T细胞（粉红色）复制而来。在服用抗逆转录病毒药物的人中，受感染的细胞仍然会脱落免疫系统可以检测到的病毒。这一发现推翻了几十年来的观点，即病毒库在很大程度上是静止的，不会影响免疫系统。NIAID
20年来，艾滋病毒研究的主流观点是，抗逆转录病毒疗法有效地消灭了导致毁灭性感染的活性病毒，但留下了一堆似乎对免疫系统不可见的受感染细胞——直到停止治疗。然后病毒又卷土重来。
现在，两项新的研究表明，这种病毒继续使免疫系统经受考验。研究人员在9月13日的《细胞宿主与微生物》杂志上报告说，一些受感染的细胞大量产生病毒RNA和蛋白质，从而引发免疫反应。
虽然没有传染性，但这些受损的病毒颗粒似乎会削弱免疫系统。这一发现可能解释了为什么当人们停止服用抗逆转录病毒药物时，病毒会如此活跃地重新出现。
纽约市威尔·康奈尔医学的免疫学家R. Brad Jones说，这两篇新论文“巩固了——或者应该巩固——范式的转变”，他在同一期刊上与人合著了一篇文章。加州大学旧金山分校医学院的HIV专家Steven Deeks指出:“没有人积极质疑活跃储存库的存在，但在这里(研究人员)发现证据表明它实际上可能很重要。”
在治愈艾滋病的更大努力中，这些研究是令人警醒的消息，因为研究结果表明，免疫系统可以看到病毒蛋白，但无法成功地对其做出反应，即使在药物阻止病毒复制的情况下也是如此。马里兰州贝塞斯达亨利·杰克逊军事医学进步基金会的免疫学家Lydie Trautmann说，这使得“我们的工作更加困难”，但它也提供了一线希望:她说，新的发现为弄清楚如何使免疫系统对艾滋病毒的反应更有效提供了一条途径。
这两项研究都从接受艾滋病毒抗逆转录病毒治疗的人身上提取血细胞，寻找病毒活性的证据。病毒学家Mathieu dub和他的同事使用荧光RNA探针在被称为辅助性T细胞的免疫细胞中寻找病毒基因，辅助性T细胞是病毒的主要目标。蒙特利尔大学医院研究中心的dub说:“我们运行1000万个细胞，机器将检测出哪些细胞对艾滋病毒呈阳性，哪些细胞呈阴性。”研究人员随后分析了受感染的细胞，寻找病毒RNA和蛋白质的产生。
dub说，令人惊讶的是，大量的细胞产生了病毒蛋白。“我们预计会在几个细胞中看到一些自发表达，但不会在这么多细胞中看到。”这些细胞实际上并没有制造新的完整的传染性病毒;相反，“我们发现的大部分都是有缺陷的——我们称之为垃圾，”他说。另一个令人惊讶的发现是，即使是含有缺陷HIV基因的T细胞，比如那些缺失了大量DNA的T细胞，仍然能够产生病毒蛋白。
绿色和洋红色斑点揭示了这些细胞核内存在HIV RNA。新的研究表明，服用抗逆转录病毒药物的人中受感染的细胞仍然会产生一些病毒，损害免疫系统对病毒的反应。AURÉLIE CLERET-BUHOT 和 MATHIEU DUBÉ/CRCHUM
关键的发现是，这些垃圾病毒蛋白是一个很大的生物学问题。“即使它们有缺陷，不会引发感染，它们仍然可以驱动免疫反应，”dub解释说。而且不是一种好的方式。
在一个健康的免疫系统中，某些T细胞会对病毒蛋白做出反应，变成专门的杀伤T细胞，能够攻击并消灭任何感染hiv的细胞。但在艾滋病毒感染者中，免疫细胞不能成为有效的杀手，Trautmann团队的研究表明。
她的解释是:有足够多的病毒碎片漂浮在周围，使免疫系统运转不灵。她说，应该领导攻击病毒的免疫细胞被要求跑一场又一场马拉松，从不停止。“他们跟不上。”
新的结果确实为更好地治疗艾滋病毒感染者提出了两种可能的策略。一种是加倍努力大幅减少受感染细胞的储存库，这可能会减少有问题的病毒颗粒的产生。另一个是找出重振T细胞的方法，也许可以借鉴增强癌症免疫反应的成功经验(SN: 10/1/18)。没有参与这项研究的Deeks说，如果T细胞更有能力，那么漂浮在周围的病毒蛋白片段可能具有类似疫苗的作用，使免疫系统更有效地控制任何新的病毒产生。
但这两种策略都具有挑战性。琼斯说:“我们已经取得了长足的进步，但遗留下来的问题是一个棘手的问题。
M. Dubé et al. Spontaneous HIV expression during suppressive ART is associated with the magnitude and function of HIV- specific CD4+ and CD8+ T cells. Cell Host & Microbe. Vol. 31, Sept. 13, 2023, p. 1507. doi: 10.1016/j.chom.2023.08.006.
H. Takata et al. An active HIV reservoir during ART is associated with maintenance of HIV-specific CD8+ T cell magnitude and short-lived differentiation status. Cell Host & Microbe. Vol. 31, Sept. 13, 2023, p. 1494. doi: 10.1016/j.chom.2023.08.012.
A. Herrera and R.B. Jones. Whack-a-virus: HIV-specific T cells play an exhausting game. Cell Host & Microbe. Vol. 31, Sept. 13, 2023, p. 1427. doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.013.
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