CARD8炎性小体可以激活HIV蛋白酶，不惧艾滋病毒的快速突变

在过去30年中，对HIV的治疗取得了巨大进步。曾经被判处死刑的疾病，如今已成为世界许多地方可控的终生疾病。患者必须严格遵守每日抗逆转录病毒疗法，否则病毒会从抑制状态重新活化。患者的预期寿命与未感染HIV的个体的预期寿命大致相同，抗逆转录病毒疗法可阻止现有病毒复制，但不能消除感染。许多正在进行的临床试验正在研究清除HIV感染的可能方法。

在2月4日发表在《科学》杂志上的一项研究中，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员确定了一种潜在的方法，可以消除潜伏在被感染免疫细胞内部的HIV感染。研究人员对人体免疫细胞进行研究后发现，这种细胞具有天然的警报系统，可以检测特定HIV蛋白的活性。该策略不是根据其外观（大多数免疫疗法的基础）来攻击病毒，而是根据病毒的作用（病毒的重要活动方式）来攻击病毒。

艾滋病毒是几乎不可能根除，因为免疫系统无法跟上其异常快速的突变率，它不断地改变自己的样子来躲避免疫攻击-就像间谍一样，可以迅速改变其外表来逃避追踪。就在人体的免疫细胞学会识别病毒的一种表现形式时，它已经变化成多种新的伪装。

资深教授Liang Shan博士说：“当我们发现免疫系统的一部分可以识别并攻击艾滋病毒的核心功能，而不是只攻击它的外表，这的确令人兴奋。类比一下大概意思是，间谍相对容易改变衣服或发型，但不可能掩盖他们的行为，如跑步。这令人兴奋，因为它为清除患者个体所有休眠病毒的增加了可能性，无论其突变程度如何，基于所有病毒变异的共同点。对于患者而言，即使他们与治疗一致并且没有任何症状，进行可能将其HIV状况从阳性改变为阴性的治疗也会对他们的生活产生巨大影响。”

该策略依赖于检测病毒复制和传播所需的特定蛋白质（称为HIV蛋白酶）的活性。

研究人员确定了一种自然警报系统，该系统位于人体免疫细胞内，称为CARD8炎性小体，该系统可识别活性HIV蛋白酶并触发自我破坏程序以消除感染的细胞。不幸的是，HIV可以在细胞中存在很长时间，而不触发警报。当进入细胞内部时，HIV蛋白酶是无活性的，处于低位，而CARD8炎症小体无法检测到它。

Shan说：“这种病毒很聪明。通常，HIV蛋白酶在受感染的细胞内没有任何功能。病毒蛋白酶只有在病毒离开受感染的细胞后才被激活。在细胞外，没有CARD8可以检测到活性蛋白酶。”

Shan和他的同事表明，当病毒仍在免疫细胞内时，某些药物会迫使HIV蛋白酶过早地表现出来。在那里，活性HIV蛋白酶触发CARD8炎性小体，引发一系列事件，摧毁受感染的细胞和病毒。

Shan说：“我们发现我们的免疫系统可以识别这种关键的蛋白质功能，而不是蛋白质序列，而病毒会通过突变不断改变蛋白质序列。HIV蛋白酶不能突变，因为其功能是完成病毒生命周期所必需的。否则，它是一种死病毒。HIV蛋白酶对该病毒的特异作用也是引起CARD8的特异作用。我们的发现表明，我们的免疫系统可以识别病毒的蛋白质功能，并在适当的情况下使用该功能杀死被HIV感染的细胞。”

促使HIV蛋白酶活跃的药物之一被称为依非韦伦（efavirenz，商品名Sustiva）。它是称为非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的一类药物的一部分，自1990年代以来一直用于治疗HIV。

Shan说：“我们长期以来一直使用这类药物来阻止HIV将其遗传物质插入新细胞中。这是他们的日常功能。但是现在，我们了解到他们还有第二个功能——激活感染细胞内的HIV蛋白酶。当我们用这种药物治疗感染HIV的人类T细胞时，蛋白酶在病毒成功离开感染者之前就被激活了这会触发CARD8炎性小体，受感染的细胞会在数小时内死亡。这是清除我们从未完全消除的病毒的潜在途径。”

但是研究人员还发现，除非该病毒被唤醒，否则依非韦仑和其他NNRTIs不会激活HIV蛋白酶。在接受HIV治疗的患者中，该病毒处于休眠状态。许多寻求治疗HIV的临床试验都采用了一种“击杀法”（shock-and-kill），先用一种药物唤醒病毒，然后用多种研究策略之一攻击它。任何评估NNRTIs或以相同方式起作用的类似药物作为清除HIV感染潜在方法的临床试验都将需要这种击杀的策略。

研究人员还表明，CARD8炎性小体可以触发感染了世界各地HIV亚型的人类免疫细胞的死亡，其中包括在北美，欧洲，非洲和亚洲常见的菌株。

Shan说：“我们希望鉴定或开发出在激活HIV蛋白酶方面比NNRTIs更好，且剂量更低的化合物。这项研究为开发有潜力消除休眠的艾滋病毒库的新药提供指导。”

本文参考来源：

CARD8 is an inflammasome sensor for HIV-1 protease activity" *Science* (2021). [science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.abe1707](https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.abe1707)

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