第一种可防止HIV附着宿主细胞的口服药物Fostemsavir

Fostemsavir是第一种可防止HIV附着于宿主细胞的口服抗逆转录病毒药物。它的活性成分称为Temsavir，与构成病毒表面尖峰的HIV包膜蛋白gp120部分结合。这可以防止病毒附着在T细胞和其他免疫细胞上的CD4受体上，从而防止病毒进入细胞。（可注射药物恩福韦肽[fuzeon]与HIV包膜蛋白的gp41部分结合。）

ViiV Healthcare的Max Lataillade博士介绍了第3阶段Brighte研究的最新发现，Brighte研究是一项正在进行的试验，评估Fostemsavir在治疗经验丰富的多药严重耐药艾滋病毒患者中的作用，这些患者无法使用现有药物构建有效的抗逆转录病毒治疗方案。

该研究的随机部分包括272名参与者，他们使用未抑制病毒的失败方案（至少400拷贝/ ml）。他们被分配每天两次服用600毫克的fostemsavir或安慰剂，以及接受8天的失败方案。在那之后，每个人都接受了fostemsavir加上一个优化的治疗方案，该方案包含了对他们最有效的药物。所有参与者必须有一到两个剩余的抗逆转录病毒药物类别，至少有一个完全有效的批准药物；Dolutegravir仍然有效约65%。

在这个队列中，大约四分之三的人是男性，大多数是白人，平均年龄为48岁；60%的人超过50岁。大多数病毒载量在1000至100000份/ml范围内，但29%的病毒载量超过100000份/ml。CD4计数的中位数为99个细胞/mm3，72%的少于200个细胞/mm3，26%的少于20个细胞/mm3。大多数人有艾滋病史。

此外，99名没有完全有效的治疗药物的患者被纳入了一个非随机的队列。该组可在其优化方案中使用其他研究药物，如ibalizumab单抗（该药物自美国批准为Trogarzo，最近得到了欧洲药品管理局的积极肯定）。这个队列在人口统计学上相似，但有更先进的免疫抑制，CD4计数中位数为40个细胞/mm3。

正如2017年欧洲艾滋病会议上报道的，fostemsavir作为功能性单一疗法在前8天比安慰剂更能降低病毒载量。Lataillade在墨西哥城说，基线病毒载量高于1000拷贝/ml的受试者的HIV RNA平均下降了1.0 log10，尽管他之前报告下降为0.8 log10。

在去年的格拉斯哥国际艾滋病药物治疗大会上，Lataillade发表了为期48周的研究结果。在这一点上，54%的受试者随机接受fostemsavir治疗，38%的非随机队列患者达到了病毒抑制（<40拷贝/ml）。

在意向治疗分析中，到96周，病毒抑制的随机患者比例上升到60%。由于疗效原因而改变其优化背景方案的患者被纳入30%的病毒学失败患者中。另外10%的受试者因停药或死亡而没有病毒学数据。在观察或治疗分析中，病毒抑制率较高，79%的病毒抑制率低于40拷贝/ml，88%的病毒抑制率低于400拷贝/ml。

在非随机队列中，通过意向性治疗分析，96周病毒抑制率稳定在37%。在这里，43%的患者经历了病毒学失败，19%的患者没有病毒学数据。在观察的分析中，59%的人的HIV RNA低于40拷贝/ml，68%的人的HIV RNA低于400拷贝/ml。

病毒载量的降低伴随着CD4计数的提高。在随机队列中，96周时的平均增益为205个细胞/mm3，比48周增加66个细胞/mm3。基线时小于20个细胞/mm3的患者出现最大改善（240个细胞/mm3）。在71名基线水平低于50个细胞/mm3的患者中，56%的患者在96周时至少有200个细胞/mm3，这是AIDS诊断的门槛，并且增加了机会性感染的风险。平均CD4-CD8细胞比率也上升了。在非随机队列中，平均CD4增加119个细胞/mm3。

治疗继续是安全的和良好的耐受性。观察两组患者，21%出现药物相关的中重度（2-4级）副作用，3%出现药物相关的严重不良事件，7%因不良事件停止治疗。最常见的不良事件是恶心、腹泻和头痛。此外，在这一免疫功能严重受损的人群中，有38（10%）例艾滋病确诊事件和29（8%）例死亡；除6例死亡外，其余死亡均发生在细胞/mm3小于50的人群中。

研究人员总结说：“尽管在这一难以治疗的人群中持续消耗，但病毒学反应随着时间的推移持续改善。”Brighte的研究结果支持Fostemsavir作为一种重要的治疗方案的持续开发，该治疗方案适用于患有多重耐药HIV-1的患者。”

Lataillade说，这些研究结果表明，fostemsavir对于艾滋病病毒感染者和低CD4患者来说可以改变生活。

对于倡导者提出的问题，他承认，Fostemsavir早期准入计划（EAP）受到限制，美国食品药品监督管理局（FDA）的申请因制造问题而推迟。然而，据Lataillade说，最近两个新的制造工厂已经完工，VIIV预计将能够重新启动EAP，并希望在今年年底之前提交给FDA审批。

参考资料

Lataillade JM et al. Week 96 safety and efficacy of the novel HIV-1 attachment inhibitor prodrug fostemsavir in heavily treatment-experienced participants infected with multi-drug resistant HIV-1 (BRIGHTE study). 10th International AIDS Society Conference on HIV Science, Mexico City, abstract MOAB0102, 2019.