墨西哥城首次出现新的免疫调节药物试验结果

在一次记者招待会上，主要研究者Pablo Tebas博士说，即将进行的一项研究将观察VRC07-523-LS输注与可注射的Cabotegravir（两种药物均每两个月注射一次）的效果。

他们还设计了一项研究，为人们提供几种广泛中和抗体的联合治疗，然后停止抗逆转录病毒治疗（ART），希望改进去年发表的一项研究，该研究使11名患者中的大多数患者服用5种或更多 几个月的抗逆转录病毒疗法没有病毒载量再次出现。

从长期来看，高科技的可能性存在，例如开发免疫复合物作为治疗性疫苗，或将抗体作为信使RNA分子（mRNAs）转运到细胞中，从而使细胞自身产生抗体。但是，Tebas警告说，“可能需要三到五年的时间，我们才能有一个候选疗法来推进概念验证试验。”

Vesatolimod是人类试验中第一个TLR-7激动剂，通过了安全性试验。

一个可以与广泛中和抗体结合的药物的例子是血管瘤，以前称为GS-9620。这种药物作用于一种称为TLR7的细胞受体，它能提醒免疫系统中最古老、作用最快的先天免疫系统存在外来分子。公平地说，目前它是一种有潜力的药物，而不是一种有明确作用的药物。最初，它的免疫刺激特性使它成为所谓的“踢杀”策略中的一种潜在逆转剂，但它也可以用来提醒免疫系统其他药物的存在，如治疗性疫苗，并加强疫苗的免疫反应。

在猴子的研究中，它被成功地用于诱导对使用ART猴子的病毒控制。在猴子身上增加上广谱中和的抗体，它能够诱导十一分之五的猴子成为非ART的病毒控制者，九分之三的猴子与治疗性疫苗结合使用。有趣的是，病毒控制并不是立即发生的，而是在ART被撤回几个月后发生的，就好像药物在“教”免疫系统识别HIV一样。

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墨西哥报道了首次对服用抗逆转录病毒药物的HIV阳性人群进行的人体安全性研究。

在这项剂量递增研究中，6种不同剂量的vesatolimod分别作为间隔两周的单一口服药片（设想，作为免疫调节剂而非抗逆转录病毒药物，它可能每两周给药一次）。

这些药物分别给予6组6名患者，共36人服用，而每组2人服用安慰剂，因此12名参与者服用安慰剂。6次给药分别为1、2、4mg，6、8mg，10次给药，第3次给药后，10 mg剂量上升至12mg，10次给药。因此，18名患者在11周内接受低剂量的vesatolimod，而另外18名患者在19周内接受高剂量的vesatolimod。所有患者随访至22周。

受试者大部分为男性（48人中有5人，约10%为女性），平均年龄48岁，被诊断为艾滋病毒感染6至15年，接受ART治疗4至14年。

没有与药物相关的严重不良事件，也没有实验室异常；有一名参与者确实经历了严重的肌酐升高，这通常是肾损害的迹象，但这与“剧烈运动”有关。

1、2、4和6mg剂量的药物在生物学上是不活跃的，但是8、10和12mg剂量的药物使被激活的自然杀伤（NK）细胞比例从大约20%的基线上升到50-80%，这表明先天免疫系统有反应。然而，T细胞也出现了类似的增长，所以vesatolimod似乎也激活了适应性免疫系统。至少6mg剂量可诱导大量产生杀毒免疫调节剂干扰素。

vesatolimod产生了免疫激活而不产生短暂的病毒负荷增加，这可能是一种力量。接受vesatolimod治疗的受试者中，接受4mg剂量治疗的受试者的病毒载量最高为69拷贝/毫升，这是唯一一例病毒载量超过50拷贝/毫升的情况，具有讽刺意味的是，接受安慰剂治疗的受试者的病毒载量达到了近2500拷贝/毫升。

这项安全性和剂量发现研究表明，剂量超过8毫克可能对免疫系统有有用的影响，剂量高达12毫克几乎不会产生副作用。

在一次记者招待会上，Gilead的Romas Geleziunas博士说，在猴子的研究中，这种药物导致了含有艾滋病毒的储存细胞数量的急剧下降。他补充说，目前正在进行评估vesatolimod疗效的试验，以确定我们是否能在人类身上获取猴子已经取得的成功。

一位听众问他，随着越来越多的数据显示，妇女对艾滋病毒药物的反应方式存在性别差异，尤其是逆转录酶抑制剂，妇女是否会有更多的研究。这可能对TLR7激动剂特别重要，因为TLR7基因位于X染色体上。

参考资料

Chen G et al. Safety and virologic effect of the HIV-1 broadly neutralising antibodies, VRC01LS or VRC07-523LS, administered to HIV-infected adults in a phase 1 clinical trial. IAS2019 conference, Mexico City. Abstract WEAA0305LB. 2019.