Cell：持续递送小剂量HIV疫苗更容易获得中和抗体

新的HIV疫苗递送策略似乎在临床前模型中增强了保护性免疫应答。拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家发现，在一段时间内以小剂量持续递送HIV疫苗会比同时接种同一种疫苗导致更强的免疫反应。

类似的逐步增加剂量方法可能是在未来临床试验中施用HIV疫苗的最佳方式。 “这篇论文展示了这种方法的力量，”LJI疫苗部门的教授，新研究的负责人Shane Crotty博士说，该研究于2019年5月9日发表在《Cell》杂志上。

新战略取决于免疫细胞的反应。当你生病时，你的免疫细胞会组队清除病原体。可以使抗体-B细胞移动到淋巴结部位的细胞，称为生发中心。表达具有结合病原体潜力的抗体的B细胞被T滤泡辅助细胞（TFH）细胞选择存活。产生最有希望的抗体的B细胞随后进一步进行突变、检测和抗体精炼。

“这就像体育锻炼 - 你刚开始的时候很弱，然而继续坚持回到健身房，就会变得更强壮，”LJI的博士后研究员，该研究的第一作者Kimberly Cirelli博士说。 “生发中心就是健身房，B细胞不得不反复进行多轮选择以获得更好的结合力。”

为了击败HIV，B细胞产生的抗体与病毒上的点位结合。但是艾滋病病毒是一个强硬的对手 - 它的外部蛋白质外壳可以被抗体识别，散落着迷惑免疫系统的诱饵点位。 B和TFH细胞致力于靶向诱饵位点，没有意识到抗体会失败。

“绝大多数抗体只会绑定病毒的错误位置 - 所以它们没用，”Crotty说。

对于这项新研究，Crotty和他的同事比较了三种疫苗剂量策略，看看是否有更好的机会促使中和抗体产生。 Yerkes国家灵长类动物研究中心的研究合作者测试了恒河猴的策略，恒河猴是研究人体免疫系统如何应对HIV的最佳动物模型。

首先，该团队需要进入免疫系统的窗口。研究人员利用最近在Crotty实验室采用的一项新技术，从淋巴结中反复提取生发中心细胞的小样。这让他们看到实时发生的抗体细节变化，同时保持淋巴结完整并且能够持续改善生发中心的B细胞反应。

研究人员测试了三种免疫策略：一种传统的疫苗，其中疫苗是一次性注射;一种“渗透泵”策略，其中植入物有点像定时释放药丸缓慢地递送疫苗;以及逐步增加的剂量策略，其中动物每隔一天给予部分剂量的疫苗，持续12天。

正如Crotty所说，传统的疫苗导致了一种可预测的“糟糕”的免疫反应，这种反应主要是非中和性抗体。然后实验变得有趣。令所有人惊讶的是，这两种缓慢释放策略不仅导致更多抗体，而且导致更好的抗体。

缓释策略似乎使更多B细胞活化更长时间，使他们有时间使用TFH细胞并改善抗体强度和结合。随着时间的推移，这些B细胞实际上开始产生中和抗体，这些抗体可以与HIV结构的重要部分结合。

“随着时间的推移，了解淋巴结中发生的情况真是太好了，”Crotty说。

该研究表明，改变疫苗的给药策略，而不是疫苗本身，可以取得成功的显着成果。 “如果你改变免疫系统看待病毒蛋白的方式，它确实可以产生显着的差异，”Crotty说。

本研究的下一步是设计适用于全球临床应用的递送方法。研究人员认为，与渗透泵或多种疫苗剂量相比，可降解胶囊等方法对患者来说可能不那么麻烦。

“除了在LJI的Crotty实验室工作之外，Cirelli还是斯克里普斯研究中心艾滋病毒/艾滋病中心的成员”，他说：“我们可能需要更多地考虑开发更多难以中和的病原体的疫苗，包括艾滋病毒。”

New HIV vaccine strategy 'pumps' the immune system