PDDC 治疗后成熟的 HIV 颗粒（蓝色箭头）和不成熟、畸形的 HIV 颗粒（黄色箭头）的电子显微镜图像，PDDC 阻止了病毒的生长。
约翰霍普金斯大学医学院的研究人员与美国国立卫生研究院的研究人员合作，报告称，两项针对具有人源化免疫系统和人类细胞系的小鼠的新研究，发现了一种在艾滋病毒复制后期发挥关键作用的酶。
这种酶称为中性鞘磷脂酶-2 (nSMase2)，在人体脂质代谢中发挥着重要作用，脂质是细胞中天然存在的脂肪类型。当 nSMase2 被阻断或删除时，产生的 HIV 拥有奇特的形状，不成熟且不具有传染性。
最终，抑制 HIV 感染细胞中的 nSMase2 导致受感染细胞死亡。约翰·霍普金斯大学开发的一类新型抗逆转录病毒化合物可以阻断 nSMase2，不仅可以抑制 HIV 复制，还可以杀死受感染的细胞，从而有望提高治疗 HIV 感染的潜力。
研究结果发表在 7 月 5 日《美国国家科学院院刊》杂志上的两项研究中。
HIV-1 是最常见的 HIV 类型，它会攻击免疫系统并导致艾滋病。该病毒控制并破坏某些白细胞，包括 CD4+ T 细胞。艾滋病毒无法治愈，但抗逆转录病毒药物可以抑制病毒复制并防止进展为艾滋病。然而，如果人们停止服药，病毒就会再次开始复制。由于病毒需要保护层才能感染其他细胞，因此这些研究将新的注意力集中在产生这种“病毒包膜”的生物学和活性上。
Norman Haughey 说：“HIV 基因组非常小，因此为了自我复制，它会劫持各种细胞机器。中性鞘磷脂酶 2 是这种被劫持机器的一部分，我们发现它对于 HIV 正确复制自身至关重要。”。他是约翰·霍普金斯大学医学院神经病学教授，也是两项研究的共同通讯作者。
在新报告的第一项研究中，研究人员以早期对 nSMase2 酶作用的观察为基础。这种细胞酶将细胞膜中的复杂脂肪分解成更简单的形式，称为神经酰胺。这个过程有助于创建一个可以形成新病毒颗粒的平台。当病毒离开细胞时，它会占据细胞膜的一部分作为自己的覆盖物。神经酰胺是这种覆盖物中的一种特殊类型的脂肪，似乎对于病毒繁殖的最后阶段至关重要。
“我们在这些论文中表明，如果我们针对制造病毒的细胞中的 nSMase2 酶，它会改变病毒颗粒的脂质组成，从而阻止病毒成熟，从而阻止病毒的感染性，”Eric Freed 博士说。是这两项研究的共同通讯作者，也是美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心 HIV 动力学和复制项目的主任。
第二项研究在感染 HIV 且具有类人免疫系统的小鼠身上测试了一种名为 PDDC 的 nSMase2 抑制实验化合物。该化合物可将血液中的艾滋病毒水平降低至不可检测的水平，类似于目前艾滋病毒感染者使用的治疗方法。当常规治疗停止后，艾滋病病毒很快就会复发。
然而，对于 PDDC，80% 的接受治疗的动物的 HIV 没有反弹。Haughey说，这种化合物似乎可以靶向并杀死艾滋病毒复制所需的细胞，从而阻止病毒感染其他细胞。
“即使经过四十年的研究，我们仍然不了解艾滋病毒复制周期的某些部分。这些研究增加了关于艾滋病毒如何复制的重要知识，”Freed说。他们的结果首次证明了使用 nSMase2 阻断剂来阻止活细胞中主动复制 HIV，并且是第一个能够杀死受感染细胞的抗逆转录病毒靶标。“我们正在讨论一个新的目标，它有可能成为治疗艾滋病毒感染的新治疗方法，”Haughey说。
“我们还有很长的路要走，这只是成功的一小部分。这种酶是更好地了解复制周期后期病毒脂质成分的第一步，”Freed警告说。在尝试将 nSMase2 抑制剂用于 HIV 感染者之前，必须进行临床前研究。
参考来源：
Abdul A. Waheed et al, Neutral sphingomyelinase 2 is required for HIV-1 maturation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2219475120
Seung-Wan Yoo et al, Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2219543120
扩展阅读
中性鞘磷脂酶-2 (nSMase2) 是一种酶，属于磷脂酶家族的一员。它主要参与细胞膜的代谢和调节，可以催化中性鞘磷脂（一种膜磷脂）的水解，产生神经酰胺和亚磷酸脂质，参与许多细胞的生理过程，如细胞分化、凋亡、应激反应等。最近的研究表明，nSMase2 也参与 HIV 的复制和传播，并且在 HIV 复制的后期发挥关键作用。抑制 nSMase2 可以阻止 HIV 的正确复制和传播，从而提供了一种新的治疗 HIV 的潜力。
