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抗病毒治疗改善了HIV感染者的生活质量，但低病毒血症（low-level viremia ，LLV）的存在仍然会带来很多危害。
高度关注并认真面对LLV，才能知道如何避免和管理LLV。为此专门推出了5篇“HIV低病毒血症”系列文章。
上一篇文章中，我们介绍了不同国家LLV的流行病学数据，数据表明，规范化抗病毒治疗后，仍有1/5至1/3的HIV感染者出现低病毒血症。
这是本系列的第二期文章，我们将一起探讨HIV低病毒血症对病毒学疗效的影响。
目前，国内外各指南对LLV的定义不尽相同。与之类似的是，各指南对病毒学失败的定义也存在很大差异[1-6]。
既有病毒载量阈值上的差异，也有抗病毒治疗时间上的差异。具体的定义描述，可见下图。
从这张图中，不难发现WHO的定义相对更宽泛一些，而欧美指南和最新版的《中国艾滋病指南》对病毒学失败的定义更为严格一些。
各指南LLV定义不尽相同，关于LLV是否会增加病毒学失败风险的研究标准也就不尽统一，结果还存在一定争议。这里，我们从不同诊断标准的各国研究中，去探索下LLV与病毒学失败可能的关系。
LLV与病毒学失败
非洲多国研究
2018年，The Lancet Infectious diseases杂志上公布了南非一项多中心观察性研究结果[7]。分析发现，不论是首选方案还是替代方案，LLV的出现均与病毒学失败风险增加有关，并且病毒载量越高，病毒学失败的风险就越高。
这项研究纳入了南非57个临床中心的成年HIV感染者，研究人员采用Cox比例风险模型，对40,580名接受首选方案治疗和1,650名接受替代方案治疗的患者，分析了LLV与病毒学失败的相关性。
在患者启动抗病毒治疗后第6个月、12个月以及之后的每12个月，检测一次病毒载量。研究中的LLV与病毒学失败的定义均以WHO指南为标准。
整体而言，接受首选方案治疗且出现LLV的患者发生病毒学失败的风险，是实现病毒学抑制（HIV RNA＜50拷贝/mL）患者的2.6倍（HR 2.6, 95%CI 2.5-2.8）。
按照病毒载量分组分析来看，随着LLV患者病毒载量的增加，其发生病毒学失败的风险也在增加。
Cox 比例风险模型显示，病毒载量最高的400-999拷贝/mL组发生病毒学失败的风险，竟是病毒学抑制者的4.7倍。
即使是病毒载量最低的51-199拷贝/mL组，其发生病毒学失败的风险也比病毒学抑制组增加了90%。
替代方案治疗组也呈现出类似的结果。
由此可见，LLV与病毒学失败风险增加的相关性不容小觑。
2019年刊登在Clinical Infectious Diseases杂志上的一项前瞻性队列研究，也给出了LLV与病毒学失败风险增加相关性的证据[8]。 这项研究纳入了乌干达、肯尼亚、坦桑尼亚和尼日利亚四国的1,511名HIV感染者。病毒学失败的定义仍以WHO指南为标准。 分析发现，与未检测到病毒载量的患者相比，持续性低病毒血症（pLLV）≥200拷贝/mL的患者发生病毒学失败的风险翻倍。 具体来说，Cox 比例风险模型显示200-499拷贝/mL的pLLV患者，病毒学失败风险增加81%；500-999拷贝/mL的pLLV患者，病毒学失败风险增加136%。 2020年，中国医科大学第一附属医院的研究团队发表了一篇回顾性研究，对LLV与病毒学失败风险的相关性做了更为详尽的研究[9]。 研究纳入了2,155名HIV感染者，他们均按照中国指南接受了一线抗病毒治疗。 LLV以WHO指南为标准，并进一步被划分为50-200拷贝/mL、200-400拷贝/mL和400-1,000拷贝/mL的低中高水平组。此外，研究人员还将任何水平LLV且伴随单次病毒载量＞1,000拷贝/mL定义为高水平Blip组。 病毒学失败也以WHO指南为基础，定义为至少连续两次HIV RNA＞1,000拷贝/mL。 在治疗过程中，患者每3-6个月随访一次评估治疗效果，以便研究者能够评估LLV持续时间与病毒学失败之间关系。 结果显示，随着LLV病毒载量的增加和持续时间的延长，病毒学失败率也在增加。 Cox比例风险模型分析表明，与病毒载量＜50拷贝/mL的患者相比，高水平LLV组和高水平Blip组与病毒学失败风险增加有关，HR分别为5.93和2.84。 另外，随着LLV持续时间的延长，病毒学失败的风险也在增加。 美国研究 即使在发达国家的HIV感染者中，LLV的存在也仍与病毒学失败风险增加有关。 一项针对2,795名美国HIV感染者的研究给出了详细答案[10]。 本研究中，LLV定义为51-500拷贝/mL，分为51-200拷贝/mL组和201-500拷贝/mL组。病毒学失败定义为连续两次检测病毒载量超过500拷贝/mL。 分析发现，两组LLV均与病毒学失败风险增加有关。与未检测到病毒载量的患者相比，即使是51-200拷贝/mL的LLV组，其病毒学失败风险也增加了83%。 综合以上多国研究数据可以看出：按照WHO指南标准，在多数情况下，200-1,000拷贝/mL水平的LLV会增加后续出现病毒学失败的风险；而即使是51-199拷贝/mL水平的LLV也并非安全，病毒学失败的风险也可能随着时间延续而增加。 所以，LLV与病毒学失败风险增加的相关性不容忽视，应根据病毒载量高低，考虑更换治疗方案或加强持续监测。 LLV与耐药 另一个值得警惕的问题是LLV与耐药的关系。 持续的LLV意味着病毒仍在持续复制。如果抗病毒治疗方案不能完全抑制病毒复制，那么这是否会累积耐药相关突变、最终导致对治疗方案的耐药呢？ 2011年，研究者对名为A5142和A5092的两项临床研究进行了回顾性分析[11]，分析了LLV与耐药的相关性。 纳入分析的1,158名HIV感染者中，有65人出现了LLV。LLV定义为病毒载量高于50-999拷贝/mL。 其中54名患者在治疗前和LLV期间均有基因检测数据，他们中20个人检测到新的耐药突变，占比达到了37%。最常见的位点为M184I/V（n=14）、K103N（n=9）、M230L（n=3）。 进一步分析发现，新发耐药突变与LLV期间较高的病毒载量有关。 如下图所示，51-100拷贝/mL的10名患者中，均没有检测到新的耐药突变；101-200拷贝/mL的13名患者中，有5人出现新的耐药突变；而在＞200拷贝/mL的31名患者中，有15人出现了新的耐药突变。 另一项对意大利HIV经治感染者的回顾性分析也表明，LLV病毒载量越高，基因测序成功率越高，并且病毒载量越高，耐药检出率越高[12]。 研究者对12,828份不同LLV水平的血浆样本进行了基因型耐药检测，这些血浆样本中的病毒载量在50-1,000拷贝/mL。 结果显示，出现LLV的HIV感染者，也可能通过基因性扩增/测序检测耐药突变，且LLV 水平越高，测序成功率越高。 进一步数据显示出现LLV的经治感染者中耐药率很高，尤其当VL>200拷贝/mL时，感染者对任何类别ART耐药率可达74%。不同水平LLV检出耐药的比例，可见下图。 这再一次表明，尽管病毒载量较低，但LLV者依然会出现耐药，这会影响抗病毒治疗的效果。 总之，不论是从病毒学失败风险增加考虑，还是从耐药考虑，都应该重视LLV。对于病毒载量在200-1,000拷贝/mL的HIV感染者，按照欧美及我国指南，需要考虑更换治疗药物；而对于不超过200拷贝/mL的LLV者，也应引起重视、加强监测，减少病毒学失败和耐药的发生。 以上就是本期LLV文章的主要内容，下一期文章中我们将一起讨论HIV低病毒血症的免疫和临床结局影响，欢迎届时阅读。
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