科学家发现HIV感染细胞上的糖分子在逃避免疫系统方面发挥作用

威斯塔研究所是生物医学研究在癌症、免疫学、传染病和疫苗开发领域的国际领导者，该研究的一项新研究表明，hiv 感染细胞表面的关键特征是如何帮助病毒逃避免疫系统的检测。它还展示了如何禁用这些特性。这项发现发表在《公共科学图书馆病原体》杂志上，是朝着一种新的治疗方法迈出的第一步，这种治疗方法不仅要抑制病毒复制，还要杀死包含持久性病毒的细胞，以治愈艾滋病毒感染。

这篇论文的合著者、威斯塔研究所疫苗与免疫治疗中心助理教授 Mohamed Abdel-Mohsen 博士说: “我们发现糖链-免疫检查点相互作用是一种新的机制，它使受艾滋病毒感染的细胞逃避免疫监视。”。“我们开发了一种新的方法，可以选择性地将这些相互作用定位在这些受感染细胞的表面。”

治愈或长期缓解仍然是艾滋病研究的圣杯。目前的治疗方法可以将艾滋病毒降低到检测不到的水平，但不能完全根除它。当停止治疗时，这种疾病通常会迅速复发。即使在控制之下，HIV 也会增加其他健康问题的风险，包括神经系统疾病、心血管疾病和癌症。

在这项新研究中，研究人员观察了 hiv 感染细胞表面一种叫做唾液酸的糖分子。这些糖分子与抗病“自然杀手”免疫细胞表面的特殊受体 siglecs 结合。当这些受体被激活时，它们起到抑制作用，抑制杀伤细胞并使其停止杀伤。“我们想，‘有没有可能这些感染艾滋病毒的细胞正在利用这种相互作用——用这些糖覆盖自己，以逃避自然杀手的免疫监视？”Abdel-Mohsen说。

Abdel-Mohsen 实验室发现确实如此，这些受感染的细胞可以利用这种抑制连接逃避免疫监视。然后，研究人员调查他们是否能够操纵这种联系，使杀伤细胞更有效地杀死感染艾滋病毒的细胞。首先，他们着眼于是否从杀伤细胞中去除抑制因子可以释放它们的全部杀伤能力。然而，这会导致免疫细胞不加选择地攻击，同时摧毁健康和不健康的细胞。然后，研究人员将注意力转向 HIV 细胞。他们使用了一种叫做唾液酸酶的酶来去除唾液酸糖，唾液酸糖激活了免疫抑制剂。然而，这再次影响了所有的细胞，导致杀伤细胞不加选择地攻击。最后，他们开发了与 HIV 抗体相连的唾液酸酶结合物。这种抗体-唾液酸酶偶联物只靶向于 HIV 细胞上的唾液酸。随着唾液酸从这些细胞中去除，杀伤性免疫细胞攻击并杀死了 hiv 感染的细胞，留下了健康的细胞。

Abdel-Mohsen说: “杀伤细胞成为艾滋病毒感染细胞的超级杀手，它们现在以选择性的方式攻击这些细胞。”。他补充说: “这一发现可能是过去几年一直是研究重点的艾滋病治疗‘shock and kill’方法中缺失的一环。”。这两个步骤的过程包括首先“shock”艾滋病毒的潜伏期，使其能够被检测到，然后刺激免疫系统“kill”病毒一劳永逸。然而，虽然已经发现了扭转潜伏期的有效方法，但科学家们还没有找到一种方法，使 hiv 感染的细胞在重新激活后更有杀伤力。

Abdel-Mohsen说: “我们可能会感到震惊，但我们还没有进行杀戮。我们的方法实际上增加了感染艾滋病毒的细胞对杀伤的敏感性，这是艾滋病领域最大的未满足需求之一。”

第一作者，Wistar 的博士后 Samson Adeniji 指出，该团队的方法可以结合目前正在临床试验中研究的广泛的中和抗体疗法进行测试。“通过结合各种方法，我们可以把这些免疫细胞从一个警察变成一种机器战警,”他说。

研究人员还指出，除了 HIV 之外，这种方法还可以用于临床治疗其他可能逃避免疫系统的传染病，包括肝炎和 COVID。接下来，研究小组正在进行动物研究，以便在活体内测试他们的发现。他们还在研究 HIV 病毒上的其他糖分子，这些糖分子可能与唾液酸起到类似的作用。

Abdel-Mohsen 说: “受艾滋病病毒感染的细胞可能通过许多潜在的糖基免疫检查点逃避免疫监视。我们正在研究其它机制以及如何打破这些机制。”

参考来源：Opeyemi S. Adeniji et al, Siglec-9 defines and restrains a natural killer subpopulation highly cytotoxic to HIV-infected cells, PLOS Pathogens (2021). DOI: 10.1371/journal.ppat.1010034

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