mRNA技术能否打破HIV疫苗的魔咒？

在过去十年中，艾滋病毒治疗的进步产生了新的药物组合、每日一次给药，以及最近引入了用于暴露前和暴露后预防和治疗的长效注射剂。

 

“到目前为止，已经在人体中进行测试的候选疫苗的困难在于，它们都没有产生针对 HIV 的广泛中和抗体 (bnAbs)，这些抗体是由宿主免疫系统产生的抗体，能够阻断靶细胞中的 HIV，”国际艾滋病疫苗倡议 (IAVI) 总裁兼首席执行官 Mark Feinberg 医学博士解释说。

 

就在本周，美国国立卫生研究院宣布，另一种旨在产生非中和抗体的 HIV 候选疫苗未能为女性感染 HIV 提供足够的保护。

 

但潮流可能正在转变。IAVI 和 Scripps Research 以及 Moderna 和其他合作伙伴即将启动一项 I 期临床研究，该研究将评估两种候选疫苗 mRNA 1644 和 mRNA 1644v2 在健康成人中安全产生广泛中和抗体的能力。该研究将于 9 月的第三周开始招募参与者。

 

四个世纪以来，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 一直设法躲避免疫系统消灭它的企图。这是由于多种因素造成的，包括病毒能够快速进化以产生新的突变，从而帮助其逃避抗体。该病毒还找到了一种方法来伪装其外层（HIV 包膜糖蛋白，或 HIV env）与人类蛋白质上发现的相同糖链，从而使其免受攻击。与冠状病毒一样，HIV env 使用蛋白质尖峰附着并进入宿主细胞并感染它们。

 

IAVI 和 Scripps Research 可能已经发现了破解病毒坚不可摧的盔甲的重要钥匙。他们想出了一种方法来设计一种免疫原（一种引发免疫反应的抗原），它既看起来像 HIV env 结构，又可以诱导特定的未成熟 B 细胞在人体暴露之前产生广泛的中和抗体。重要的是，只有 10%-20%的 HIV 感染者会自行产生广泛的中和抗体，最常见的是在几年后。

 

mRNA-1644 候选疫苗可以激活某些类型的未成熟 B 细胞以产生靶向广泛中和抗体的假设首先在实验室和动物研究中进行了探索，然后在人类受试者中进行了探索。

 

在人体研究中，48 名健康、HIV 阴性的成年人接受了两剂科学设计的、基于蛋白质的免疫原或安慰剂，间隔 2 个月。今年早些时候在HIV 预防研究年会上公布的研究结果提供了“概念证明”——没有出现安全问题，97% 的接种候选疫苗的人产生了预期的反应：特定的未成熟 B 细胞。

 

在即将进行的研究中，56 名 18 至 50 岁的成年人将被分为四组，分别接受 mRNA 疫苗 1644、mRNA 1644v2 核心抗原或两者。该研究将使用逐步方法，首先激活未成熟的 B 细胞，然后引导它们沿着路径广泛中和针对 HIV env 上一个特定区域的抗体产生：CD 4 结合位点。值得注意的是，该试验使用的是 Moderna 的 mRNA 平台（与生产 COVID-19 疫苗相同），这将有助于加快 HIV 疫苗的发现和开发进程。该研究将持续大约 19 个月。

 

Feinberg 强调，目前还处于研究过程的早期，研究人员距离开发出有效的 HIV 疫苗还差得很远。

 

“这是疫苗开发中前所未有的挑战，”他说。“我们正在寻找针对 HIV env 糖蛋白不同结构引入 [广泛中和抗体] 的特定目标。”

 

靶向具有特定特性的未成熟 B 细胞（成熟为能够产生多种广泛中和抗体的细胞）的过程称为“种系靶向”，旨在“启动”年轻的 B 细胞，作为最终多-步骤疫苗策略。第一项研究的目标是了解初始免疫原的路径有多远，并使用这些发现来定义进一步完善制造广泛中和抗体的过程所需的步骤。

 

“我们知道，最终，我们将不得不针对多个目标诱导[广泛中和抗体]，”Feinberg说。

 

马里兰大学人类病毒学研究所医学副教授 Mohammed Sajadi MD 对此表示赞同。

 

“我认为它非常有创意，非常有创意，但非常有野心，”没有参与这项研究的 Sajadi 说。

 

“我们不知道这些人中有多少人可以通过自然感染获得这种反应 [广泛中和抗体的产生]，更不用说 [使用] 疫苗了，我们也不知道这种反应 [将] 有多持久，”他说。 .

 

Sajadi 还指出了 HIV 的先天特性所带来的挑战：“病毒不是静止的；它随着时间而变化。身体对这些变化的反应是产生这些特殊抗体的原因。”

 

不过，他说他认为这个概念值得测试。

 

“我认为，从它们是否可以触发这个过程——看起来他们在第一步中所做的——以及 mRNA 平台是否 [能够] 增加抗体滴度或被激活细胞数量，有很多值得学习的地方。”他说。

 

“艾滋病疫苗领域充斥着伟大的想法，这些年来却鲜有展示。但每次我们做测试时，我们都会学到更多，更接近。我希望我们可以用这种疫苗来做到这一点。”Sajadi 说