HIV与加速衰老相关，抗逆转录病毒疗法只能部分逆转

根据最近发表在《柳叶刀》HIV杂志上的一项研究，未经治疗的HIV感染与表观遗传学年龄加速有关，这在有严重免疫缺陷的人中更为明显。该研究还表明，在开始抗逆转录病毒治疗两年后，表观遗传学的老化可以部分逆转。然而，在研究参与者采取的两种抗逆转录病毒疗法之间，没有发现表观遗传学年龄的显著差异。

背景介绍

抗逆转录病毒疗法已将HIV转变为一种慢性疾病，HIV感染者的预期寿命接近普通人群。然而，与年龄相关的共病率，包括代谢紊乱、心血管、骨骼、神经系统、肾脏和肝脏疾病，以及癌症和虚弱在HIV感染者中更高。

这一观察结果导致了这样的假设：HIV感染者可能会过早或比其他人更明显地衰老。换句话说，他们的生物年龄（他们的身体功能如何）可能大于他们的年龄（他们活了多少年）。人们还认为，这种现象可能与残留的免疫系统恶化和炎症有关，尽管抗逆转录病毒治疗很成功，但HIV感染者的炎症仍然存在。

表观遗传学被认为是理解生物衰老的关键。该术语指的是调节基因功能的代谢过程和对其的研究。DNA甲基化是这些过程之一：一组甲基分子附着在基因上，以促进其表达，或在需要时产生遗传物质的指令，而不改变其DNA结构。

然而，DNA甲基化的改变会在外部因素的影响下发生，如持续的HIV炎症，并因此加速表观遗传学的老化和与年龄有关的疾病风险。这就是为什么DNA甲基化已成为计算表观遗传老化的一个重要标志物。

被称为表观遗传钟或DNA甲基化钟的数学算法已被开发出来，以估计表观遗传年龄。基于DNA甲基化和其他生物标志物，他们的兴趣在于表观遗传年龄的加速可以预测普通人群中与年龄相关的共病和死亡的发生。

研究

马德里拉巴斯医院的Andrés Esteban-Cantos博士和其他欧洲研究中心的同事探讨了抗逆转录病毒疗法对表观遗传学老化的潜在益处。为此，研究小组使用了NEAT001/ANRS143临床试验中168名参与者的冷冻血样，试验的每个组别有84人。为了进行比较，它还使用了一个由44名HIV阴性者组成的对照组的血液样本，其年龄和性别分布与168名试验参与者相似。然而，在这个小的对照样本中，唯一匹配的变量是年龄和性别。因此，HIV阳性和HIV阴性参与者之间的比较不能说明潜在的混杂因素，如社会经济地位、生活方式和巨细胞病毒合并感染的流行率，这些因素已被证明与表观遗传学的老化有关。

NEAT001/ANRS143是2010-2013年在从未服用过抗逆转录病毒药物的艾滋病毒感染者中进行的一项欧洲临床试验。它表明，在96周的时间里，核苷类药物的节约型抗逆转录病毒方案（增强型达鲁那韦+雷特格韦）与传统方案（增强型达鲁那韦+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨）一样有效。

研究人员使用了四种不同的时钟来计算表观遗传学年龄的加速。Horvath的时钟、Hannum的时钟、PhenoAge和GrimAge。这些工具中的每一个都考虑到了大量的生物标志物，但计算表观遗传年龄的方法不同。后两者比前两者更可靠地预测发病率和死亡率，而GrimAge通常被认为是这四种工具中最可靠的。

结果

在NEAT试验开始时，即基线时，两个治疗组的参与者的特征是相似的。他们都比较年轻（中位数38岁），大多数是男性（88%）和白人（82%），CD4计数中位数为346。

此外，在试验的第96周，各治疗组的免疫学和病毒学反应没有差异。观察到CD4计数和CD4/CD8比率比基线有所增加。

在任何时间点，两个治疗组之间都没有观察到年龄加速的差异。在基线和第96周时，HIV感染者的年龄与四个表观遗传钟之间发现了强烈的相关性，对照组也是如此。

通过与HIV阴性对照组的比较，研究人员发现，在开始抗逆转录病毒治疗之前，根据所有四个时钟，试验参与者表现出较高的表观遗传年龄加速度：Horvath平均2.5年，95%CI为1.89至3.22；Hannum为1.4年，0.74至1.99；GrimAge为2.8年，1.97至3.68；以及PhenoAge为7.3年，6.40至8.13。

这种加速在抗逆转录病毒治疗96周后明显下降。与上述基线数据相比，平均差异如下。

Horvath为-1.1年，95%CI为-1.51至0.66年。

Hannum为-1.6年，95%CI为-2.08至-1.21。

GrimAge为-0.6年，95%CI为-1.14至-0.05。

PhenoAge为-3.6年，95%CI为-4.27至-2.88。

换句话说，在开始抗逆转录病毒治疗之前，HIV感染者的表观遗传年龄比对照组"大"2.8岁，正如GrimAge所衡量的那样。两年的治疗将其减少了0.6岁，因此他们的年龄为2.2岁。每个表观遗传钟的结果都略有不同。

这一结果很重要，因为它显示了抗逆转录病毒疗法对表观遗传学老化的积极影响。然而，与对照组相比，尽管接受了两年的抗逆转录病毒治疗，患有HIV的参与者仍然用PhenoAge和GrimAge显示出明显的表观遗传年龄加速。

由于这表明HIV对表观遗传学老化有负面影响，研究人员评估了更晚的HIV感染是否与更高的表观遗传学年龄加速有关。

在基线时CD4计数低于200的28名参与者中，发现了更高水平的表观遗传年龄加速标志物，其结果因估算器的不同而略有不同。在基线时病毒载量大于100,000拷贝的51名参与者中，表观遗传年龄加速指标也有所提高，同样根据所使用的时钟而有差异。

有趣的是，一个统计模型显示，在两年的抗逆转录病毒治疗后，基线时CD4计数低于200的参与者比CD4计数高于200的参与者有更明显的表观遗传老化下降。然而，根据基线病毒负荷没有观察到类似的差异。

以前的许多研究表明，HIV和表观遗传学年龄加速之间的关系的根本原因仍然不清楚。由于这项研究是用冷冻血样完成的，研究者估计了主要白细胞的组成（每种类型的白细胞比例）亚群，以检查它们与表观遗传年龄加速的关系。

他们发现，基线时未接受治疗的HIV参与者、接受96周HIV治疗的参与者和对照组参与者之间的白细胞组成有明显的不同。对白细胞组成进行调整后，不再发现Horvath钟和GrimAge的表观遗传差异。进一步的研究应该进一步调查这一点。

在讨论他们的结果时，Esteban-Cantos及其同事强调了他们的主要发现。

感染HIV的参与者有加速的表观遗传老化，这在那些CD4计数低于200或基线时病毒负荷超过100,000拷贝的人中更为明显。

仅仅在两年的抗逆转录病毒治疗后，就观察到了表观遗传学老化的部分逆转，NEAT试验治疗组之间没有差异。

这种逆转在基线CD4免疫缺陷更严重的参与者中更为明显。

当然，许多问题仍未得到解答。例如，与NEAT001/ANRS143试验中使用的抗逆转录病毒药物相比，最新的抗逆转录病毒药物的表观遗传老化逆转是否更明显？这需要多长时间才能观察到？

Esteban-Cantos及其同事总结说："需要进一步研究以评估抗逆转录病毒疗法对表观遗传学老化动态的长期影响，并揭示表观遗传学生物标志物在HIV感染者中的临床意义。如果它们被证明具有临床意义，表观遗传老化生物标志物可用于识别哪些艾滋病毒感染者具有较高的与年龄有关的并发症风险，因此可能受益于比今天更积极的预防干预措施。

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