艾滋病疫苗重大突破！1期临床97％的接种者现针对性免疫反应

2021年2月3日，国际艾滋病疫苗倡议协会（IAVI）和Scripps研究所宣布，一种新型艾滋病疫苗的第一阶段临床试验已经产生了有希望的结果。

临床试验表明，这种疫苗成功地刺激了稀有免疫细胞的产生，这些细胞是开始产生抗体并对抗快速突变病毒所需的。在接种疫苗的参与者中，有97%的人发现了有针对性的免疫反应。

HIV病毒一直被认为是最难用疫苗对付的病毒之一，这很大程度上是因为HIV可以不断演变成不同毒株，以逃避免疫系统。而此次新型HIV疫苗的1期临床试验的突出成果，用本研究的合作者之一、弗雷德哈钦森癌症研究中心主任Julie McElrath博士的话来说：“这是艾滋病疫苗领域的一个里程碑式研究。”

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新里程碑

近日，IAVI和Scripps研究公司宣布，他们的新型HIV疫苗第1阶段临床试验取得了很有希望的结果。该疫苗成功刺激稀有免疫细胞的产生，97%的参与者体内检测到了靶向反应。

该新型HIV疫苗的开发者、Scripps研究所免疫学家William Schief博士在国际艾滋病协会艾滋病预防研究（HIVR4P）线上会议上介绍了这一结果，并表示：“这项研究证明了HIV新疫苗概念，这一概念也可以应用于其他病原体。”

如今，全球有3800多万人感染了HIV病毒，它也被认为是最难用疫苗对付的病毒之一，因为其可以不断演变成不同毒株逃避免疫系统。几十年来，艾滋病毒研究者一直致力于刺激免疫系统、创造出罕见但强大的抗体——可以中和各种艾滋病毒株的“圣杯”。

这些特殊的血液蛋白被称为“广泛中和抗体（bnAbs）”，它们可以附着在HIV病毒粒子表面的刺突蛋白上，并通过结合重要但难以进入的区域，使其失效。这些区域在不同的HIV病毒株之间变化不大。

对此，William Schief说道：“我们多年前就假设，为了诱导广泛中和抗体，必须通过触发正确的B细胞开始这一过程，这些细胞具有特殊的特性，使它们有潜力发展成分泌广泛中和抗体的细胞。”

事实上，在这个试验中，目标细胞只占初始B细胞总数的百万分之一。为了获得正确的抗体反应，William Schief等人首先需要启动正确的B细胞，这次试验的数据证实了疫苗免疫原具有这种能力。更重要的是，启动步骤将是疫苗方案的第一步，该方案旨在引发许多不同类型的广泛中和抗体。

Scripps研究所免疫学和微生物学系主任Dennis Burton教授认为，这是整个疫苗科学领域的一项巨大成就。这项临床试验表明，我们可以通过预测驱动免疫应答，从而制作出更好的疫苗，而不仅仅是针对艾滋病毒。这种策略也可以应用于其他具有挑战性的病原体的疫苗，如流感、登革热、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和疟疾，从而在疫苗学上开辟一片新天地。

本研究的合作者之一、弗雷德哈钦森癌症研究中心主任Julie McElrath博士表示：“这是艾滋病疫苗领域的一个里程碑式研究，它证明了诱导广泛中和抗体来抗击HIV感染是切实可行的。免疫原的新设计、临床试验和分子B细胞分析将为加速艾滋病毒疫苗的研发提供了新的思路。”

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HIV疫苗的艰难研发路

事实上，人类研发艾滋病疫苗的道路可谓命途多舛。

自1981年在美国首次发现艾滋病以来，全世界已有超过3800万人感染这一疾病，超过1200万人因此死亡。直至今天，HIV/AIDS大流行依然是一个重大的全球公共卫生问题。

艾滋病（AIDS），全称是获得性免疫缺陷综合症，是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起、危害性极大的传染病。HIV可以攻击并破坏人体免疫系统，艾滋病患者常常因免疫能力不足而发生二次感染或罹患肿瘤，这也使得艾滋病患者的死亡率极高。

更重要的是，HIV病毒作为一种RNA病毒，其基因组发生突变的频率较高。这也是HIV/AIDS大流行如此难以遏制的原因。研究表明，自从20世纪初艾滋病毒由非人类灵长类动物传播给人类后，其在人类中衍生分化出许多不同的亚型，分别用字母A、B、C、D、F、G、H、J和K表示。不仅如此，亚型之间也形成了重组，即循环重组型（CRFs）或独特重组型（URFs）。

2019年2月，世界卫生组织和联合国艾滋病规划署等组成的国际团队在《柳叶刀》杂志发表了一篇综述论文，对1990-2015年全球HIV-1的分子流行病学进行了系统性调查分析，共生成了2203个数据集，383519个样本，覆盖全球116个国家。结果表明，HIV-1的流行亚型在不同国家、区域和全球的分布，会随着时间推移而不断改变。

这意味着，对HIV/AIDS的预防和治疗将面临更大困难。

在经过与艾滋病病毒的漫长斗争后，科学界和医学界已达成普遍共识：艾滋病无法由药物彻底治愈。因此，对抗艾滋病的最有效手段就是预防。除了常见预防手段以外，最可行的措施莫过于艾滋病疫苗了。

然而，HIV的高突变率不仅极大地影响了艾滋病患者的治疗，也正是开发HIV疫苗的主要障碍。

一般疫苗的制备方式，是通过灭活或减毒的病毒进入人体，让免疫系统识别其表面的抗原，从而激活，清除病毒。

但HIV病毒进入人体以后，会被来源于宿主细胞的双层类脂包膜包裹，每层包膜的表面只有约14个抗原。这些抗原的糖基化程度很高，导致其被免疫系统识别的可能性大大降低。

另外，即使减毒的HIV病毒也会造成感染。由于其变异率极快，如果免疫系统没有将其彻底清除，即使极个别的HIV病毒残留在体内也会酿成大祸。与此同时，HIV所攻击的对象就是人体免疫系统的核心 —— 免疫细胞， 最终可能导致免疫系统完全瘫痪。

2020年2月，就有一项迄今为止规模最大、被科学界寄予厚望的HIV候选疫苗HVTN 702临床试验宣告失败。

这项由美国国家卫生研究院（NIH）牵头，于南非进行的大规模人体试验，开始于2016年秋季，共招募了5407名18-35岁健康男女，研究人员随机给一半参与者注射了该艾滋病疫苗，另一半注射安慰剂。

试验原计划持续到2022年7月，但一个独立检测委员会提前对数据进行了峰值检测，显示接种疫苗组有129例感染，安慰剂组有123例感染——这意味着，试验失败了，1.04亿美元的投资也打了水漂。

而纵观历史，HVTN702不过是过去数十年艾滋病疫苗研发失败的案例之一。

2007年，被称为“希望之星”的默克公司以腺病毒为载体的Ad5疫苗，在6000多人规模的分组观察试验之后宣告失败。研究人员发现，Ad5未能保护受试者免受艾滋病毒感染，更糟糕的是，它还可能增加了感染艾滋病毒的机会。《科学》杂志用“艾滋病疫苗遭到了一次毁灭性的打击”来形容这次失败。

2009年，美国军方和泰国合作的RV 144HIV疫苗试验，在16000人的大规模临床观察中得出疫苗保护效果达到31%的数据。对于疫苗来说，这样的数据显然不够，但从科研角度，这具有里程碑意义的事件，给科学界带来了巨大的信心。然而有证据显示，疫苗有效的结论是基于一些可疑的统计分析。

2016年开始的临床研究HVTN702中所采用的的疫苗，正是根据RV 144HIV改进而来，但最终也在2020年宣告失败。

从1983年第一次分离出HIV病毒，人类对HIV疫苗的研发就从未停歇过。但就像在大海中抓捕最狡猾的鱼一样，30多年来，HIV疫苗一次次与我们擦肩而过。据南方网，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员孙彩军博士指出，从上世纪90年代至今，HIV疫苗进入人体临床试验已经不下200次，均铩羽而归。

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在大海里找一条狡猾的鱼

即便接连遭受重大失败，科学界也从未放弃攻克艾滋病。

2月4日，吉利德科学和Gritstone联合宣布已达成合作、选择权及许可协议，将共同研发一款基于疫苗的HIV治疗性免疫疗法。根据协议条款，吉利德将负责开展HIV治疗性疫苗的一期研究，并在本合作项目下拥有独家选择权，可获得一期研究后HIV治疗性疫苗开发及商业化的独家许可。

目前比较有潜力的还有强生公司开发的一系列疫苗，采用腺病毒载体，将很多人类已知的HIV病毒毒株的序列经过优化拼接到一起。也就是说，这是一款针对多种HIV病毒毒株的疫苗。

此前有传言称该疫苗在动物实验中对HIV的清除率达到100%，但强生公司迅速澄清表示，该疫苗方案对HIV的清除率并没有达到100%，对非人灵长类的动物保护率为60%以上。

2019年第10届国际艾滋病协会HIV病毒会议上，强生口头汇报了该疫苗方案的小规模人体试验最新进展。结果显示，该疫苗在人体中表现安全，65名接种者在接种后的120周和144周，体内平均抗体滴度仍保持较高水平，即该疫苗具有长期有效性。该疫苗将从 2019年开始进行两个大规模临床试验，试验最终结果可能要等到2023年。

据全球临床研究数据库的数据，目前在试以及即试的艾滋病疫苗临床试验项目约10项，全球与HIV相关的临床试验有7815项。

本次IAVI和Scripps的新型艾滋病疫苗的第一阶段临床试验结果，无疑又点燃了新的希望。相信未来某一天，我们会像消灭天花、霍乱、乙肝这些在历史上曾让人们束手无策的病毒一样，消灭艾滋病。

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