HIV感染者的治疗中，耐药是HIV全程管理中的重要考量之一，而同样是使用抗反转录病毒药物，也有人担忧：广泛使用PrEP是否会增加药物耐药性的出现和传播，甚至影响治疗呢？
在真实世界中，有极少数PrEP使用者即使保持了高依从性，但仍然发生了血清转换和对PrEP的耐药。
研究人员对头发和干血斑中TFV和FTC浓度的检测结果均表明，他一直保持着对PrEP的高依从性，没有证据显示有未发现的基线HIV感染。分离病毒株的测序结果显示，这名男性感染的病毒株存在M184V、L74、L100I和K103N突变，对TDF敏感，但对FTC有耐药性。
尽管目前研究显示，PrEP相关耐药发生率很低，但广泛实施PrEP是否会促进耐药株的传播？是否会抵消PrEP带来的保护益处？从目前的模型研究结果来看，这一点并不足以成为PrEP推广的阻碍。
根据6名专家（其中两人提交了联合意见）提供的数据和预测构建的5个数学模型（V1-V5）预测了引入PrEP计划10年后，在100%、50%和14%的依从性下，HIV感染者的耐药流行率差异
总的来说，不应由于对耐药的担忧而影响PrEP推广和使用，医疗专业人员可以通过加强PrEP启动前的HIV检测和对服药者的依从性支持来减少耐药相关风险， PrEP应被作为终结HIV流行的重要预防手段被广泛推广。
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