研究发现：单次注射治疗性干扰颗粒TIPs可有效抑制病毒，实验猴病载控制至少30周，或将成为最长效药物

文章原名为《通过基因编辑设计的HIV删除体在非人类灵长类动物中选择性复制，从而减轻疾病的影响》，作者为Fathima N.NagoorPitchai等人。文章于2024年8月9日发布在《science》上。

本文主要探讨了一种新的抗 HIV 疗法，即通过基因编辑产生的治疗性干扰颗粒（TIPs）。这种方法利用 HIV 病毒的缺陷变体，在体内有条件地复制并抑制病毒的传播。

研究结果显示，单次注射 TIPs 可以有效降低 HIV 载量，并在实验动物中持续抑制病毒至少 30 周。这一发现为开发易于使用、单次给药的抗病毒治疗奠定了基础，可能会成为未来 HIV 治疗的新方向。

RNA病毒在复制过程中，经常产生缺陷颗粒，这些颗粒会寄生在完整病毒上，并干扰其复制和包装。这些缺陷颗粒还可能激发宿主的免疫反应。Pitchai等人开发了一种连续培养方法，通过将删除片段克隆进HIV，生成了治疗性干扰颗粒（TIPs）。

首先，他们证明了在与完整HIV条件共存的情况下，TIPs能够生成具有转导能力的类病毒颗粒，并有效降低HIV载量。测序结果显示，没有发生后续的大规模删除或重组。接着，他们在捐赠的HIV感染的人类细胞、人源化小鼠以及HIV感染的非人类灵长类动物中，用单次注射的方式测试了这些工程化的TIPs。

实验结果验证了血清转换、HIV复制的抑制效果，以及TIPs在体内至少持续存在30周。——CarolineAsh

像HIV这样快速进化的传染性病原体，给传统医疗应对措施带来了顽固的难题。由于HIV病毒的遗传多样性极高，至今尚无获得批准的HIV疫苗。

虽然联合抗逆转录病毒疗法（ART）是有效的，但并不能治愈HIV，患者必须长期服用（停止用药会导致病毒反弹），这带来了重大的管理和执行上的挑战。因此，尽管进行了数十年的深入研究，每年仍有100至200万人新感染HIV，且主要影响的是弱势和缺乏医疗服务的群体。

我们亟需开发新的抗病毒策略，这些策略不仅能够减少给药频率，还能通过高遗传障碍来防止耐药性的产生。

几十年前的理论提出，HIV的病毒删除变体——基于历史上缺陷干扰颗粒（DIPs）的概念，这些变体依赖野生型病毒生存——可以被用作治疗手段。假定的治疗干扰颗粒（TIPs）是DIPs的一个特殊类别，如果经过精确设计，使其在基本生殖比率R0>1的条件下复制，那么它们有可能成为一种单次给药且不易产生耐药性的抗病毒治疗方法。

特别是，R0>1的条件复制标准使TIPs有可能作为单剂量“驱动”疗法，从而克服现有治疗手段的不足。在这项研究中，我们开发了一种针对HIV的TIP。

基于理论的体外研究表明，长期HIV感染的生物反应器显示出von Magnus式振荡（DIPs的典型特征），并发现了一个在HIV pol-vpr区域约2.5kb删除的变体。该删除变体满足DIPs的特征要求。

通过引入额外的删除，消除所有HIV读码框的表达，并修复HIV中的中心嘌呤富集片段，我们将这个DIP改造成R0>1的TIP，这种TIP能够在体外和人源化小鼠中长期抑制HIV复制。TIP还建立了潜伏状态，抑制了体外HIV的反弹或扩增，包括在患者细胞中的反弹，并且在中断抗逆转录病毒治疗后也能持续抑制。

为了在生理模型中测试TIP的效果，我们为SIV构建了类似的TIP慢病毒载体。将SIV TIP通过单次静脉注射给幼年恒河猴，24小时后再通过静脉途径用高度致病的SHIV(SF162P3)病毒感染，随后跟踪观察约30周。TIP干预显著地在血浆和淋巴组织中将SHIV病毒载量降低了4log10，并显著减少了疾病的影响。

正如预测的那样，TIPs在体内能够条件性复制超过6个月，并且接受TIP治疗的动物表现出显著改善的免疫反应，没有发现炎症增加的证据。SHIV的全基因组测序也没有显示出病毒进化、重组或逃逸的迹象。

流行病学分析指出，HIV病毒载量每降低1log，都会显著延缓艾滋病的发病时间，并显著降低病毒的传播潜力。理论还提出，R0>1的TIPs有能力与野生型病毒形成共同进化的竞争，从而形成对抗病毒耐药性进化的极高遗传障碍。

基于TIP在SHIV感染的恒河猴实验中的干预结果，数学模型显示单次给药的TIPs可以长期将HIV病毒载量降低到世界卫生组织规定的HIV传播阈值，即每毫升103个拷贝以下。这些数据表明，TIPs可能为一种新型易于使用的单次给药抗病毒“驱动”疗法奠定基础。