柳叶刀：新型HIV-1疫苗开发关键在于诱导高滴度的广泛中和抗体

文章原名为《HIV-1疫苗开发新方法的需求》，作者为Clara Lehmann与Philipp Schommers。文章于2024年7月19日发布在《The  Lancet》上。

尽管过去四十年来尝试了多种 HIV-1 疫苗策略，但效果并不理想。最近的研究表明，成功的关键在于诱导高滴度的广泛中和抗体。然而，通过疫苗实现这一目标具有很大挑战性。目前，研究者们正在转向更理性的方法设计新型疫苗，尽管过程漫长，但这些新方法为未来开发有效的 HIV-1 疫苗带来了希望。

HIV-1疫苗试验的困境

每年仍有大约 130万 例新的 HIV-1（HIV type 1）感染病例，因此迫切需要一种有效的 HIV-1 疫苗来预防感染。自 20 世纪 80 年代末开始疫苗试验以来，过去四十年间已经尝试了各种疫苗策略。然而，除了 RV144 试验外，其他试验均未在人类中显示出疫苗的有效性。尽管 RV144 试验曾带来希望，但后续尝试复制其成功均未能实现。

大多数试验都测试了旨在诱导非中和抗体或 T 细胞反应的免疫原。最近的两项 HIV-1 疫苗试验 HVTN705（Imbokodo）和 HVTN706（Mosaico）由于缺乏有效性，在初步分析后被终止。这两项试验都使用了腺病毒 26（Ad26）疫苗平台，该平台已被证明能在非人灵长类动物模型中预防 HIV-1 感染，并在人类中诱导出强大的免疫反应。

Imbokodo 2b期试验分析

在他们的文章中，Glenda E Gray 和她的团队对 Imbokodo 2b 期试验进行了分析。该试验评估了四价马赛克 Ad26 疫苗（Ad26.Mos4.HIV）与一种佐剂化的 C 亚型糖蛋白 140 结合使用的效果。研究在 2017 年至 2019 年间，从撒哈拉以南非洲的多个医院地点招募了 2636 名 18 至 35 岁的未感染 HIV-1 或 HIV-2 的女性。

参与者被随机分配接受疫苗（n=1313）或安慰剂（n=1323）。疫苗方案包括在一年内进行四次注射，主要有效性指标是疫苗接种后第 7 至 24 个月期间预防 HIV-1 感染的效果。结果显示，疫苗具有良好的安全性，但并未显著降低 HIV-1 的感染率，因此未能证明其有效性（估计有效性为 14.10% [95% 置信区间 -22.00 至 39.51；p=0.40]）。尽管结果不尽如人意，这项临床试验对 HIV 疫苗开发领域仍然意义重大。

Imbokodo 试验遵循了高标准的伦理原则，通过从代表性不足的高风险群体中招募参与者，与当地社区紧密合作，并在所有参与者中推广使用其他预防方法（如暴露前预防），为未来的 HIV-1 预防试验提供了宝贵的蓝本。

抗体介导预防（AMP）试验的意义

到目前为止，所有主要的 HIV-1 疫苗的 2-3 期研究都采用了一种经验主义的方法，即使用病原体蛋白的一部分作为免疫原来诱导保护性和持久的免疫反应（见图）。这种方法在对抗其他病原体时很成功，帮助确定了保护性指标，但在 HIV-1 的情况下却失败了。

对于大多数病毒感染，中和抗体是保护的关键。抗体介导预防（AMP）试验表明，被动施用广泛中和抗体 VRC01 对 VRC01 敏感株的 HIV-1 感染显示出 75% 的疫苗有效性，但对所有株没有总体保护。

因此，AMP 试验首次提供了长期以来的怀疑的证据：有效的 HIV-1 疫苗的关键在于高滴度的广泛中和抗体。

未来HIV-1疫苗开发的策略与挑战

在过去的十年中，该领域开始研究所谓的理性 HIV-1 疫苗设计方法。在这种方法中，已知保护性指标，目标是通过智能免疫原设计来诱导这些免疫反应（见图）。

然而，通过免疫原诱导高滴度的广泛中和抗体已被证明是一个重大挑战。这是因为大多数已知的广泛中和抗体具有一些共同特征，如高频率的体细胞高突变、异常的互补决定区长度以及其可变区中的大插入或缺失，这些特征难以通过免疫原诱导。

此外，开发此类疫苗的第一步需要靶向胚系，以刺激从庞大而多样的 B 细胞库中挑选出最有前途的 B 细胞。然而，近年来，许多有前景的新疫苗候选物已被开发出来，并且有些已进入临床试验，正在进行更大规模的研究。尽管之前的尝试失败了，这些新方法为开发有效的 HIV-1 疫苗带来了希望。但是，通向这种疫苗的道路将是漫长的。

尽管有许多有希望的方法，诱导一种或多种广泛中和抗体的高滴度可能需要一整套免疫原在较长时间内施用（见图）。

因此，HIV 疫苗开发领域必须说服股东和资助机构，像 Imbokodo 试验这样的研究并不标志着寻找 HIV-1 疫苗的终结。相反，这些研究标志着从经验性疫苗研究向更系统的方法的过渡。