中国疾控中心：我国HIV-1感染者近年来原发耐药流行率呈递增趋势

2022年，全球约有3900万人感染了人类免疫缺陷病毒（HIV），新增感染者130万人，正在接受抗逆转录病毒疗法（ART）的人数为2980万人（1）。ART的广泛使用旨在抑制人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）的复制，然而，药物抗药性的发展与病毒学失败的可能性更高相关。这种抗药性可能会损害一线ART方案的有效性（2）。传播性药物耐药性（TDR）问题令人困扰，因为它可能会在流行中扩大，从而严重限制HIV感染者中未经ART治疗个体的治疗选择。虽然美国（3）和欧洲（4）定期对TDR进行基线测试，但在许多资源有限的国家中，这并不是标准做法。此外，尽管这些国家承载着全球最大的HIV-1感染负担，但HIV耐药性（HIVDR）测试在大多数低收入和中等收入国家的临床管理中并不是常规内容。 

作为一个人口众多的国家，中国在HIV/AIDS的预防和控制方面正在付出艰苦努力，为2030年将艾滋病流行消除为公共卫生威胁的全球目标做出了重要贡献。2004年，中国全国免费抗逆转录病毒治疗计划（NFATP）得以全面实施。到2008年，NFATP进一步扩展和标准化，要求CD4计数低于200个细胞/毫升的个体启动ART治疗。2012年后，这个阈值提高到350个细胞/毫升以下。2016年，所有HIV感染者都有资格接受ART治疗，无论其CD4计数如何（5）。由于ART扩大的影响，TDR的出现成为一个严重的公共卫生问题，因为TDR可能对预后产生负面影响，且可能影响治疗效果。因此，在中国评估TDR的水平和趋势对于全球HIV/AIDS应对至关重要。本广泛规模的研究的主要目标是检查2004年至2022年间中国未经ART治疗的HIV感染个体中HIV-1亚型/亚亚型以及TDR的变化情况。 

据我们所知，这项研究是迄今为止关于HIV-1亚型/亚亚型和TDR的全国分布和趋势的最大规模的调查。样本量为57,902，时间跨度从2004年到2022年，涵盖了在这段时间内关于中国ART-naïve感染HIV个体的可靠估计的整个时期。

在2004年至2015年之间，CRF01_AE呈现出逐渐增加的趋势，而亚型B和C则呈现出逐渐减少的趋势。这些发现与一项关于中国HIV-1亚型从1990年到2015年的系统回顾结果一致。该回顾指出，CRF01_AE从2005年至2009年和2010年至2015年之间的比例分别从27.2%上升至47.2%，而亚型B和C在同一时期分别从38.7%和1.7%下降至17.8%和1.6%。

2006年，中国国家分子流行病学调查报告指出，主要的HIV-1亚型主要是重组的，包括CRF01_AE、CRF07_BC和CRF08_BC，这三种亚型占了80%的病例，而亚型B和其他亚型占了将近20%。对中国30年来的HIV/AIDS预防和控制的回顾性研究显示，注射药物使用引起的HIV流行病在2008年之前仍然存在，异性恋者的发病率增加，并且HIV-1亚型的复杂性使得CRF的比例超过其他亚型。

我们的研究证实了2006年中国国家分子流行病学调查的结果，即从2004年到2008年，CRF01_AE、CRF07_BC和CRF08_BC在中国逐渐占据主导地位。数据显示CRF01_AE-cluster 4、CRF07_BC-MSM、CRF07_BC-Other、CRF08_BC、CRF55_01B、Other CRFs和URFs的比例增加。相反，CRF01_AE-cluster 5和其他亚型保持稳定，而CRF01_AE、cluster 1、cluster 2、cluster 3、cluster 6、cluster 7以及亚型B和C的比例减少。

这些变化的模式在很大程度上增加了HIV-1亚型和CRF的复杂性和多样性。一个值得注意的观察是在不同年份ART-naïve感染HIV个体中，HIV-1亚型和重组形式的分布和变化各不相同。HIV-1亚型/亚亚型的遗传多样性受到多种因素的影响，包括可能存在的亚型/亚亚型之间的潜在生物学差异，这些差异可能影响传播和疾病进展。然而，其他有影响的因素可能包括交通连通性、迁移、城市化和人口增长。

不完全的治疗或不平等的预防覆盖率，以及不同地理区域或风险群体之间效果的差异，都可能导致HIV流行的控制出现偏差。这种差异可能导致HIV-1亚型和重组形式在不同地区的分布存在差异，特定地区或风险群体可能更受某些HIV变异的影响。

根据2017年世界卫生组织的HIV耐药性指南，传播的HIV耐药性的流行率被定义为低（<5%）、中度（5%–15%）和高（>15%）。本研究发现总体TDR流行率显著增加，甚至在2020年至2022年间达到了中度水平。然而，在新疆地区，它超过了15%，表示高水平。中国必须优先考虑耐药性监测，并在区域层面重新评估一线抗病毒治疗方案，因为耐药性成为中国关注的重要问题。

在本研究中，特别是关于NNRTI耐药性方面，我们观察到TDR的总体流行率呈明显上升趋势，从2020年至2022年达到中度水平。然而，在NRTI和PI方面并未检测到显著变化。这与中国2001年至2017年HIV-1耐药性的全面回顾结果相吻合，强调了NNRTI耐药性作为主要驱动因素。在2014年至2018年的大规模美国研究中，发现NNRTI、NRTI和PI的TDR流行率分别为12.0%、6.9%和4.2%，与本研究的结果相一致。

总之，我们的研究为中国2004年至2022年ART-naïve感染HIV个体的HIV-1亚型、重组形式和TDR提供了全面的调查结果。这项研究的发现有助于更好地了解HIV在中国的传播和耐药性的趋势，从而为制定有效的防控策略提供重要参考。

从2020年到2022年，在中国国家免费抗逆转录病毒治疗计划（NFATP）推荐的主要药物方案，如EFV和NVP，中观TDR水平呈现出来。鉴于这些药物的广泛使用，检测EFV和NVP特异性的HIV耐药性至关重要。值得注意的是，NNRTI耐药性的突变，尤其是K103、E138和V179，从2004年到2007年的0.4%、0.1%和0.3%，分别上升至2020年到2022年的3.4%、0.8%和1.7%。而NRTI耐药性的突变，特别是M184，从2004年到2007年的0.2%上升至2020年到2022年的0.7%。

CRFs是中国HIV-1的主要亚型，值得进一步探索其与药物耐药性相关的特定突变或多态性，使用表型药物耐药性方法（19）。这种监测对于未来HIV感染背景下的TDR规划至关重要。最后，值得注意的是，在2019年末，公共卫生服务的重点转向了2019冠状病毒病（COVID-19）大流行（20），这需要进一步调查COVID-19与HIV耐药性之间的潜在联系。

这项研究存在一些限制。研究中使用的社会人口学指标揭示了某些数据缺口。对于每个社会人口学变量的非缺失值和缺失值的比较显示，总体TDR流行率没有显著变化。其次，我们未能收集相关的临床信息，如HIV阶段、HIV诊断时间和性伴侣数量。在未来的研究中，整合这些数据可能会增加结果的准确性，并进一步分析变异效应。最后，地区差异可能引发潜在的采样偏差，未来的研究将包括对ART-naïve感染HIV阳性患者药物耐药性空间分布的彻底评估。

我们的研究结果表明，在2020年到2022年间，中国ART-naïve感染HIV个体中TDR的总体流行率达到了中度水平，新疆地区呈现高水平。携带药物耐药性的HIV个体将终生携带这些耐药菌株，从而降低抗逆转录病毒药物的效力，进一步增加新的HIV感染和相关的发病率和死亡率。因此，这些个体应该优先考虑预防策略和最佳治疗。进行实地调查以确定ART-naïve感染HIV个体中TDR的原因至关重要，这将有助于制定针对性的干预措施，以减少HIV耐药菌株的发生和传播。在国家和省级水平上定期监测和监测药物耐药性，以及加大努力预防TDR的发展，对于实现2030年将艾滋病作为公共卫生威胁消除的全球目标至关重要。

利益冲突：无利益冲突。

致谢：各省级疾控中心的工作人员。

资助：由中国科学技术部支持（项目编号2022YFC2305205、2022YFC2305201）、中国国家自然科学基金（项目编号82260670）、广西巴桂荣誉奖学金以及中国传染病预防控制国家重点实验室资助。