HIV快检“转阴”或“变淡”是好是坏？

免疫激活和全身炎症是HIV感染的关键致病特征，这种仅编码15种成熟蛋白的病毒（HIV），对固有免疫和适应性免疫系统带来巨大扰动——HIV复制时所攻击的巨噬细胞是我们人体免疫系统的第一道防线（固有免疫），巨噬细胞除吞噬作用外，还在固有免疫系统中发挥重要作用，于此同时，他在触发更强大更具针对性的适应性免疫中也扮演着关键角色——判断HIV（抗原）是区别于自身的“非我”成分，并将抗原加工后呈递给淋巴细胞（如T细胞和B细胞），从而引发特异性免疫的识别过程，产生针对HIV的抗体和特异性免疫细胞。

体液免疫和细胞免疫结合，可消除绝大多数外来威胁，HIV是一个例外，它攻击巨噬细胞的同时，也对T辅助（CD4）细胞毫不留情——辅助性T细胞对于维持适应性免疫应答至关重要，同时它也肩负着免疫强度调节的任务。

固有免疫和适应性免疫在这种外来扰动下不断激活，这本该增加清除感染的概率，但对于HIV感染来说，免疫激活和炎症却为HIV提供了复制所必须的细胞底物……换言之，疾病的进展与免疫激活/炎症密不可分，甚至可以将进展归因为炎症。事实上，免疫激活设定点是疾病进展的最强预测因子之一，优于血浆病毒载量或CD4计数——PWH中免疫激活和炎症与非艾滋合并症和死亡率密切相关。



 

感染早期，T细胞免疫激活和炎症反应即因病毒而增加，在病毒设定点建立后或启动抗病毒治疗实现完全病毒抑制后，这些问题都没有得到完全解决……

HIV感染中慢性免疫激活和炎症的影响因素是复杂且多重的：

人类丰富的抗原受体库也意味着每个人对HIV易感性和免疫应答具有差异，抛开自发控制不谈，抗病毒治疗实现完全病毒抑制后，再次使用快检试剂“筛查”，有人会得到阴性结果，也有人会惊奇的发现检测区（T区）的“色带”颜色变淡（误称为“弱阳性”），甚至实验室检测也是阴性（筛查）或检测值降低……

抗体是筛查试验的主要目标（部分试剂同时检测P24抗原），阴性结果或检测值降低，意味着未检测到靶抗体或其滴度下降——不妨大胆的假设：非复制但具有转录和翻译能力的“缺陷型”HIV-1原病毒，可持续释放病毒蛋白，造成免疫扰动（如抗体的持续产生）。

一项小型研究以此为目标，通过测量HIV-DNA、CA HIV-RNA、蛋白质印迹 (WB) 评分（衡量抗HIV-1抗体作为体内病毒蛋白表达的替代指标）以及炎症和凝血的关键生物标志物（IL-6、hsCRP、TNF-α、D-二聚体等）并使用横断面和纵向相结合的方法进行分析。

发现：

• HIV-1WB评分与“缺陷”HIV-1原病毒的转录水平之间存在直接相关性（r = 0.73，p < 0.01）。

• CD8细胞总数与HIV-DNA (r = 0.52，p = 0.01) 或CA HIV-RNA (r = 0.65，p < 0.01) 之间还存在其他相关性。

注：筛查试验（初筛）和确证试验均包含HIV抗体检测，前者通常仅包含部分Env/Gag抗体，后者则覆盖HIV抗体谱。

将真实世界中常见现象，归结为检测误差或操作不规范，是极为局限的解释——忽略了生物学的基本特征，也提示并没为将免疫学纳入参考。（显而易见，“变淡”或“阴性”不是坏事）

实际上，慢性免疫激活和炎症通对疾病进展具有多重影响：激活的T细胞表达更高水平的趋化因子（如CCR5）使得易感性增加，并成为病毒复制的细胞底物，NF-κB通路激活导致病毒产生，持续的激活减少祖细胞池诱导免疫衰老，T细胞耗竭，长期炎症和免疫激活损害淋巴结结构，引起免疫重建异常，慢性免疫激活和炎症增加癌症风险和CVD风险。

最终，共病的发生频率更高、发病更早，包括过早衰老、肌肉减少症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和HIV相关神经认知障碍（HAND）等在内，都对治疗提出了更高的挑战……CD4计数和病毒载量显然无法覆盖这些问题，治疗/预防就更谈不上，尽管一些前瞻性的研究和公司致力于推动共病管理……收效甚微，毕竟即使不考虑HIV感染，慢性病管理也难言乐观。（低病毒血症也可由此解释，至少部分解释，增加或替换药物并不能解决所有问题）

注：尽管有多种机制导致慢性免疫激活和炎症，但肠道功能障碍和微生物易位可以说是最大的贡献者，重要的是，微生物易位的发生会导致炎症、粘膜屏障损伤和更多微生物易位的恶性循环；易位的微生物产物激活单核细胞和巨噬细胞，然后产生炎症细胞因子（IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6 和IL-18），进一步激活免疫系统。不仅会导致慢性免疫激活和炎症，还会导致HIV肠病——在大流行的最早阶段就有描述，当时艾滋病患者经常诊断出腹泻、体重减轻、营养不良、吸收不良和绒毛萎缩。（某抗生素或对此具有积极的意义，至少它已被证实可减少酒精性肝病纤维化进程）

Reference：

Singh K, Natarajan V, Dewar R, Rupert A, Badralmaa Y, Zhai T, Winchester N, Scrimieri F, Smith M, Davis I, Lallemand P, Giglietti A, Hensien J, Buerkert T, Goshu B, Rehm CA, Hu Z, Lane HC, Imamichi H. Long-term persistence of transcriptionally-active "defective" HIV-1 proviruses: Implications for persistent immune activation during antiretroviral therapy. AIDS. 2023 Aug 8. doi: 10.1097/QAD.0000000000003667. Epub ahead of print. PMID: 37555786.

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