研究人员研究CRISPR基因编辑以治愈 HIV
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高翔时间：
2023-01-03 19:35:12点击：
基于数十年的基础科学研究，Excision BioTherapeutics 最近宣布，I/II 期临床试验的第一位参与者已经接受了一种基于 CRISPR 的疗法，该疗法旨在将 HIV 从人体细胞中切除，从而有可能实现治愈。这项研究正在评估这种被称为 EBT-101 的疗法的安全性和有效性，该疗法针对在日常抗逆转录病毒疗法中病毒载量检测不到的 HIV 感染者。据该公司称，最初的参与者在 7 月接受了治疗，到目前为止，该疗法的耐受性良好。预计该男子将在秋季开始分析治疗中断，仔细监测抗逆转录病毒药物的停用，看看他的 HIV 是否反弹。“我们相信 EBT-101 可以通过从细胞中去除 HIV DNA 来解决 HIV 感染者长期未满足的需求，从而根除他们的感染，”Excision 联合创始人 Kamel Khalili 博士，微生物学、免疫学和炎症学系主任费城坦普尔大学刘易斯卡茨医学院在一份新闻稿中说。“我们相信我们有能力收集关键数据，这些数据将使我们能够将这种方法在动物模型中显示的成功转化为人类临床试验参与者。”只要继续治疗，抗逆转录病毒疗法就可以抑制 HIV 复制。但该病毒将其遗传蓝图插入人体细胞的 DNA 中，并建立了一个持久的储存库，抗逆转录病毒药物无法到达，免疫系统也看不见。这些所谓的 HIV 原病毒可以在抗逆转录病毒药物存在的情况下无限期地潜伏在休眠 T 细胞中，但它们通常在药物停止后不久就开始大量生产新病毒。潜伏病毒的存在使得治愈 HIV 几乎不可能，除了少数接受干细胞移植治疗癌症并基本上从抗 HIV 供体细胞重建新免疫系统的人——这个过程风险太大、繁琐且昂贵，无法广泛使用.研究人员已经探索了许多策略来实现功能性治愈，或在没有抗逆转录病毒药物的情况下实现持续缓解，包括“休克和杀死”（唤醒休眠的原病毒）和“阻断和锁定”（让原病毒无限期休眠），但进展一直难以捉摸。顾名思义，Excision 的方法涉及从人类染色体中切除或剪断前病毒 DNA，从而耗尽病毒库。EBT-101 是一种 CRISPR 疗法，旨在通过单次给药治愈 HIV。这种新颖的基因编辑方法使用下一代核酸酶，即充当“分子剪刀”的酶在特定位置切割 DNA。它使用一种腺相关病毒来递送 CRISPR-Cas9 核酸酶和双向导 RNA，这些酶针对 HIV 基因组中的三个位点，告诉酶在何处切割。Excision 的基础技术是在坦普尔大学 Khalili 的实验室和加州大学伯克利分校 CRISPR 先驱 Jennifer Doudna 博士的实验室开发的，她在 2020 年因其基因编辑工作而获得诺贝尔奖。正如 Jason Mast在 Endpoints News 中所描述的那样，Khalili 自 1980 年代以来一直致力于 HIV 研究，近十年来一直致力于基于 CRISPR 的基因编辑。2014 年，他的团队发表了一项开创性研究，表明 CRISPR-Cas9 可以在实验室中从人类细胞基因组中切除整合的 HIV 前病毒 DNA，而许多专家认为这是不可能的。2019 年发表的一项研究表明，该方法在老鼠身上有效。次年，一项对猴子的研究表明，该技术可以从细胞中切除 SIV（一种类似 HIV 的猿猴病毒）并减少病毒库；猴子研究也证明了长期安全性。这项临床前研究为 EBT-101 I/II 期试验 ( NCT05144386 )铺平了道路——这是第一个测试 CRISPR 治疗人类传染病的试验——一项评估该疗法的安全性、耐受性和初步疗效的开放标签研究。参与者将接受三种剂量水平之一的 EBT-101 单次静脉输注。在第 12 周，他们将被评估是否有资格中断分析治疗；第一个人应该在 10 月的某个时候达到那个里程碑。在最初的 48 周之后，所有参与者都将参加长期随访研究 ( NCT05143307 )。初步研究预计于2025年完成，后续研究将持续15年。该试验旨在招募 9 名 HIV 阳性男性，他们接受稳定的抗逆转录病毒治疗超过两年，过去三个月没有改变治疗方案或错过剂量，过去一年检测不到病毒载量且 CD4 计数超过 350。他们应愿意接受抗逆转录病毒治疗中断，并准备在此期间采取措施预防 HIV 传播。排除标准包括对两种或更多种抗逆转录病毒药物的耐药性、因病毒学失败导致的治疗变化、使用长效可注射抗逆转录病毒药物、之前使用过任何基因疗法和各种潜在疾病，包括乙型或丙型肝炎。加州再生医学研究所——一个由投票倡议创建的机构，旨在资助干细胞研究——已授予 Excision 685 万美元的赠款，以支持 EBT-101 的 HIV 临床开发。该公司还在研究类似的疗法来治疗疱疹、乙型肝炎和其他持续性病毒感染性疾病。其他研究团队正在开发方法来帮助 CRISPR 在难以到达的基因组区域访问 HIV 原病毒，并使用 CRISPR-Cas9 基因编辑来删除 HIV 用于进入细胞的 CCR5 受体。虽然 CRISPR 方法可能能够从许多甚至大多数受感染的细胞中切除 HIV，但即使留下一个小的残留库也可能重新点燃病毒复制。许多专家认为联合策略——例如，在增强免疫反应的同时禁用或破坏病毒的混合方法——将是功能性治愈的关键。
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