头晕，头疼，失眠丨只有依非有中枢神经系统毒性吗？不是！

NRTIs是已发现的第一类HIV药物，通过与天然底物竞争并掺入病毒 DNA 中，在病毒合成中充当链终止子，从而干扰逆转录酶。NRTIs会导致线粒体聚合酶γ的脱靶抑制，γ是负责正常线粒体DNA复制的酶。通过这种抑制作用，NRTIs毒性的主要机制是线粒体毒性、能量消耗和氧化应激，这已在体外和体内得到证实。

NRTIs中线粒体聚合酶γ的抑制程度为（去羟肌苷）ddI>（司他夫定）d4T>（拉米夫定）3TC>（替诺福韦）TDF≥（恩曲他滨）FTC≥（齐多夫定）AZT≥（阿巴卡韦）ABC

这种类型的线粒体毒性在很大程度上依赖于细胞/组织。司他夫定（d4T）损害轴突和Schwann细胞中的线粒体，导致周围神经病变，AZT（齐多夫定）损害骨骼肌中的线粒体并导致肌病，其他可导致脂肪萎缩和乳酸酸中毒。以前人们认为NRTI的神经毒性仅限于外围，但新出现的证据对此提出了质疑。从临床角度来看，已知AZT会导致失眠、恶心和严重头痛，高剂量会导致癫痫发作，其他NRTI与视网膜萎缩和剂量依赖性精神障碍有关。

在NNRTIs中，中枢神经系统毒性最明显的是依非韦伦（EFV），由于其疗效和良好的药代动力学，它在过去也是最常用的cART成分之一。依非韦伦与神经系统（头晕、失眠、梦境生动、头痛和注意力不集中）和精神疾病（偏执狂、幻觉、焦虑、躁狂和抑郁）的不良反应有关，服用EFV的患者中有一半以上会出现这些不良反应，通常会在服药几周后有所缓解，但有些也会持续更久。

依非韦伦最典型的副作用是出现生动的梦。一项动态脑电图（EEG）研究发现，服用依非韦伦（以剂量依赖的方式）的患者有较长的睡眠潜伏期和快速眼动（REM）睡眠时间，理论上会导致更强烈的快速眼动期（即生动的梦）。这种睡眠效果的缺乏（通常会持续3个月以上的治疗）也可以解释服用药物的患者白天所经历的疲劳和嗜睡。

接触依非韦伦引起的精神症状可能对某些患者影响更大。HIV感染者（PLWH）的精神疾病发病率高于一般人群（近一半的PLWH筛查呈阳性）。因此，临床医生在开依非韦伦处方时需要仔细筛查和监测患者。除了EFV，奈韦拉平（NVP）的神经系统毒性亦高于其他NNRTI。其他NNRTI的CNS副作用研究较少，出现频率较低，临床意义也较小。

PIs在临床上引起一定的中枢神经系统影响。利托那韦比其他PI具有更强的神经毒性，可引起恶心、头晕和口腔周围感觉异常。然而，使用利托那韦作为药代动力学增强剂可以降低剂量，从而减少不良事件发生的频率。一些研究发现，使用PI会增加周围神经病变的风险，基于细胞和动物研究的结果，PI的使用有可能导致神经认知功能障碍。

尽管PI和某些神经系统不良反应之间存在联系，但几乎没有临床或临床前证据表明它们的使用和HAND之间存在联系。

INSTIs是抗逆转录病毒药物中最有效的，耐药屏障高，在临床环境中相对可耐受。这类药物最常见的副作用包括腹泻、恶心和头痛。

在临床试验中，拉替拉韦（RAL）的中枢神经系统不良事件发生率低于依非韦伦，且与安慰剂相比的严重不良反应发生率相似。拉替拉韦和多替拉韦（DTG）最常见的神经精神效应是失眠，停用药物后是可逆的，可以通过改用早晨给药方案得到改善。其他与整合酶抑制剂相关的神经精神效应包括抑郁和焦虑，发现比临床试验最初提出的比率要高。

临床研究发现，拉替拉韦、多替拉韦和艾维雷韦（EVG）因不良事件引起的停药率分别为3.6%、3.8%和5.0%。与拉替拉韦和艾维雷韦相比，多替拉韦因CNS副作用停药率更高。这些结果与之前的一项队列研究的结果一致，该研究另外显示，女性患者和老年患者的停药率几乎增加了3倍。

当引入比克替拉韦（BIC）时（必妥维的成分之一），其神经精神副作用的发生率与DTG相当，表明INSTIs具有同药物类别的副作用。

一项含多替拉韦（DTG）的ART的临床研究发现，脑脊液中多替拉韦浓度较高，提示了浓度依赖性神经毒性导致中枢神经系统不良反应的可能机制。多替拉韦会导致神经精神效应，但不会引起显著的神经认知障碍。相反，多替拉韦正在被作为研究神经认知障碍的一种可能的治疗药物。

尽管可能存在抗逆转录病毒治疗诱导的神经毒性，但降低血浆和中枢神经系统中的病毒载量仍然是抗逆转录病毒治疗的主要目标。

药物的副作用有个体差异，临床上也见到换整合酶以后神经副作用比依非还大的患者，好在可供选择的药物越来越多。

参考文献：

Lanman T, et al. J Neuroimmune Pharmacol. 2019 Dec 10. Graphical Abstract.