治愈的挑战：为什么HIV病毒库能长期存在且难以清除？

我们人体中大多数细胞的寿命都是有限的，通常在几天或几周后就会死亡。然而，为什么被HIV感染的细胞却几十年来都能存在人体内呢？

HIV如何长期存在人体内？
国外有研究指出，尽管抗逆转录病毒药物已经非常有效地控制病毒了，但HIV感染的细胞仍然能稳定地存在人体中，导致艾滋病无法彻底被清除。研究者采用一种新的病毒测序方法来跟踪被不同亚型HIV感染的CD4T细胞。结果发现，在这些被感染的CD4T细胞集群中，约60%的记忆性CD4T细胞观察到具有完全相同的序列。也就是说，这些携带相同病毒序列的感染细胞其实都在抗病毒治疗启动以前就可能被HIV感染了，随后这些细胞开始复制繁殖病感染新的CD4T细胞，扩大病毒库。HIV非常狡猾，它利用了人类细胞正常增殖的行为来扩散和传播病毒的基因组。

HIV病毒库为何长期在？
我们只知道HIV病毒库很长寿，但并不明白的病毒库是如何维持的，事实上，HIV病毒库并非固定不变地存在，而是不断分裂和自我扩张。休眠的CD4T细胞不仅构造了潜伏的HIV病毒库，而有可能重新激活有活性的HIV产生。由于抗逆转录病毒只针对循环系统中活跃的HIV，因此潜伏的病毒库不断壮大。
除此之外，我们人体还有一些区域是HIV能到达而抗逆转录病毒药物却难以到达的，例如大脑。科学家常常把大脑里的HIV比喻为“黑匣子”。HIV通过感染单核细胞来跨越血脑屏障，在2周内就进入脑室。一旦到达大脑内，HIV并不损伤神经元，但会感染其他类型的细胞（星形胶质细胞和其他免疫细胞），然后大量复制。大脑内的HIV与血液中的HIV是分开复制和突变的，因此如果对两个区域中的HIV进行基因分型，通常会得到不同的结果。但是，抗逆转录病毒药物却不一样，受限于血脑屏障，药物难以进入大脑，这就是导致“CNS逃脱”的现象，即HIV感染者中约10%的人在血液中达到病毒学抑制，但在大脑中出现低水平的复制。因此，病毒可以一直潜伏在药物难以接近的地方，HIV病毒库能长期存在。
 

新发现的病毒库有线索
迄今为止的研究几乎都集中在清除感染病毒的T细胞（属于一种白细胞，是免疫系统的重要组成部分）。最近有研究报道，HIV也存在于被感染的巨噬细胞中。巨噬细胞是在肝、肺、骨髓和脑中发现的白细胞。组织中的巨噬细胞可以被HIV感染，但对抗逆转录病毒疗法有良好反应。或许，科学家能从巨噬细胞探索出HIV病毒库清除的方法。切断体内巨噬细胞的感染部位可能是保护整个免疫系统的重要一步。一种用于癌症治疗的“HDAC抑制剂”（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可能有用，因为已知该抑制剂能重新激活潜伏的感染HIV的细胞。

如何缩小和清除病毒库？
1预防HIV病毒库的形成
1.急性期即启动治疗
人体感染HIV后，病毒首先在黏膜复制，然后转移到淋巴结，约1-3周扩张到全身，很快就形成病毒库（通常在感染后的15-28天内形成）。2-4周内，病毒库的病毒载量就上升到原来的100-1000倍。4-6周建立完成，达到稳定水平。如果能在感染后2周甚至更早的时候就开始ART治疗可以有效的控制病毒库的大小，并可快速有效降低病毒载量，更有希望早期实现治愈的目标。
但是，以目前我们的诊断技术来看，就算是第四代ELISA检测最快也需2-3周才能得到结果，要做到“在急性期即发现和确诊感染，然后马上启动治疗”，在我国困难障碍。初筛-确诊-上药的流程需要不断改善啊！
为了及时发现急性或者早期感染的患者，我国目前倾向于对HIV感染高风险人群进行至少每年一次的定期检测：注射毒品者、MSM人群（性活跃的MSM至少每3-6个月进行1次检测）、商业性交易者、双性恋者或者静脉吸毒者伴侣、HIV感染状态不明者的伴侣、妊娠期女性。
2016 CROI RapIT 研究
2016年CROI大会上，南非一项RapIT研究指出，以往经典的就诊方案包括首次HIV检测后评估CD4和TB感染，然后多次随访进行咨询、身体检查和患者教育，由于这些程序繁琐冗长，导致患者难以启动早期治疗，但当简化HIV诊断、ART前准备和启动治疗的程序后，就促进更多患者获得早期治疗，并且有良好治疗效果，但是随后的失访却相对增多。在早期治疗和保障长期良好依从性之间如何获得平衡是非常值得关注的问题。
2.服药依从性高达或接近100%
良好依从性能有效控制病毒复制，至少杀灭循环系统活跃的HIV，然后控制病毒库，这些都是功能性治愈的基础。尤其在开始抗逆转录病毒治疗后的头四个月内，依从性最好确保达100%或接近100%，这对今后长期治疗的病载抑制情况有重要影响。

3、新型药物预防HIV病毒库形成
既然病毒库一旦形成就难以清除，那有没有什么办法能够在感染后预防病毒库形成呢？Ingenol是病毒库激活剂Prostrain的衍生化合物，它能够阻碍感染的CD4细胞分化成为RestingCD4，这是个非常重要的新药。研究发现感染HIV后，趋向于分化成为病毒库的细胞通常同时表达PD-1和CTLA-4两种分子，因此用已上市的两种分子抑制剂阻断可能预防病毒库形成。

2清除病毒库的策略
关于清除HIV病毒库的治疗策略一直是大家关注的焦点，目前比较看好的具体研究策略包括：
1、干扰素联合抗逆转录病毒治疗；
2、重新激活潜伏的感染细胞（激活&杀灭法），例如通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）、PKC/NF-κB通路调节剂或BET家族抑制剂等；
3、使用广谱中和抗体特异性结合HIV从而清除潜伏的细胞、免疫毒素或其他免疫疗法杀灭潜伏感染细胞；
4、编辑基因诱导细胞产生HIV抗性，例如可以通过编辑基因消除CC趋化因子受体5(CCR5)辅助受体。

目前这些研究大多数在动物实验或细胞实验阶段，也有在人体的实验数据，但是样本量不多，要广泛推广还需要大规模的临床实验证据。但是至少说明我们已经在路上了。因此，只要您好好服药，好好生活，就有足够的时间等待那一天。

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