新型HIV-1成熟抑制剂 (GSK’254) 的 IIa 期临床结果发布

根据发表在《临床传染病》上的一项全球 IIa 期双盲、随机、安慰剂对照试验的结果，在未接受 HIV 感染治疗的成年人中，下一代 HIV-1 成熟抑制剂 GSK364054（GSK’254）每日一次的单药治疗被发现是安全、有效且耐受性良好的。

之前的试验结果表明，GSK’254 单一疗法对其他健康的 HIV 感染成年人是安全有效的，并且 GSK’254 与多替拉韦或替诺福韦阿拉芬酰胺 / 恩曲他滨联合用药不会引起药物相互作用。在这项 IIa 阶段的概念验证试验中，研究人员旨在评估 GSK’254 在未接受治疗的 HIV 感染成年人中的抗病毒疗效、耐受性和药代动力学。

在试验的第一部分，患者接受 10 或 200 毫克剂量的 GSK'254 或安慰剂 10 天。符合条件的患者年龄在 18 至 65 岁之间，患有艾滋病毒感染，体重大于或等于 50 公斤（男性）或 45 公斤（女性），BMI 在 18.5 至 31.0 公斤 / 平方米之间。此外，所有患者均未接受抗逆转录病毒治疗（ART），血浆 HIV RNA 病毒载量大于或等于 5000 拷贝 /mL，CD4+T 细胞计数大于或等于 350 细胞 /mm3。在第 11 天，研究人员进行了一项中期分析，发现服用 GSK'254 200mg 的患者出现了治疗后出现的耐药性。由于这种耐药性，该试验的第 2 部分将 GSK 的 254 单药治疗的持续时间从 10 天改为 7 天。第 2 部分包括的患者接受 40、80 或 140 毫克剂量的 GSK'254 或安慰剂，每天一次，持续 7 天，然后在第 8 天接受联合抗逆转录病毒治疗。主要终点是血浆 HIV RNA 从基线检查时的最大变化、从基线检查时到第 11 天（第 1 部分）的变化以及从基线检查时到第 8 天（第 2 部分）的变化。

在最终分析的 34 名患者中，平均年龄为 31.8 岁，94% 为男性；没有一人在随访中失败。血浆 HIV RNA 从基线水平的最大下降发生在 200 毫克和 140 毫克剂量组的患者中，最大平均下降分别为 2.0 和 1.5 log10。值得注意的是，据估计，42.7 毫克剂量的 GSK'254 可使血浆 HIV RNA 从基线水平最大下降 50%（95% 可信区间，7.6-77.8）。

在试验的第一部分和第二部分中，患者达到 HIV-1 RNA 最低点的中位时间分别为 11.5 天和 8 天。在第 1 部分中，虽然在服用 GSK’254 200 mg 的患者中观察到血浆 HIV RNA 较基线水平下降超过 1.5 log10，但在服用 10 mg 剂量的患者中，血浆 HIV RNA 的变化仍接近基线水平。在第 11 天接受 GSK'245 200 mg 治疗的 4 名患者中出现治疗耐药性，在第 8 天、第 9 天或第 10 天未观察到耐药性。

在第二部分中，有一个大于 1 的值。5 log10 在 3 名服用 GSK'254 140 mg 的患者和 1 名服用 GSK'254 40 mg 的患者中观察到血浆 HIV RNA 从基线水平下降。单药治疗 7 天后，未出现治疗耐药性。

总的来说，接受 GSK'254 治疗的 22 名患者（65%）报告了不良事件，其中头痛和口咽疼痛最常见。尽管有 1 名患者报告了两起严重不良事件，包括心肌病和肛门脓肿，但研究人员指出，这两起事件均与 GSK’254 的治疗无关。值得注意的是，在 14 名患者中观察到 14 项具有潜在临床重要性的异常实验室结果，包括中性粒细胞（n=6）和白细胞计数（n=3）减少，白细胞计数（n=2）和氯化物浓度（n=2）增加。此外，4 名患者的心率和血压均升高。

这项研究受样本量小和仅包括 2 名女性的限制，因此结果可能无法推广到其他患者群体。“总的来说，这项研究的结果支持 GSK'254 的临床开发，并为正在进行的 IIb 期研究（评估 GSK'254 与 2 种核苷逆转录酶抑制剂的结合）提供了知情的剂量选择，” 研究人员总结道。

什么是成熟抑制剂？

成熟是艾滋病病毒（HIV）生命周期的最后阶段的其中一步，并涉及HIV具有传染性所需的病毒蛋白处理过程。HIV成熟抑制剂是一种很有潜力的新型分子，目前还在研究它们防止这些蛋白质处理过程的能力。研究人员预期能通过使用成熟抑制剂防止艾滋病病毒感染人体其它细胞。

在HIV生命周期的简化版本中，HIV首先绑定并融合宿主细胞的细胞膜，以将病毒内容注入细胞。然后，艾滋病病毒的基因组被反转录，从核糖核酸（RNA）转换为脱氧核糖核酸（DNA），并且病毒DNA被整合进宿主细胞的基因组。在这个点上，病毒可能潜伏一段时间，或马上开始产生新病毒RNA或蛋白质等病毒产物，以备随后装配和释放感染性病毒粒子使用。

HIV成熟过程的重要一步是处理gag蛋白。Gag实际上是一种蛋白质，意味着它最初是作为不同蛋白质的长螺纹产生，之后被切割成功能性部分。Gag蛋白必须被HIV蛋白酶切割成小块才能产生结构性蛋白质（对装配传染性HIV病毒粒子很重要）。成熟抑制剂的作用是通过绑定gag多蛋白和防止HIV蛋白酶切割使gag处理过程得到抑制，并导致病毒粒子无法感染其它宿主细胞。

开发新型HIV抑制剂很重要，因为艾滋病治疗往往包括不同类型的药物，以尽可能打击HIV病毒生命周期的各个阶段。此外，艾滋病毒会在暴露于药物期间发生突变，导致抗药，并产生HIV病毒株抵抗整个类别的药物。因此，引入成熟抑制剂等新药能给用尽所有药物的病人提供一种有效的治疗方法。

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