中国科学家发现强效HIV融合抑制剂

时间：

2021年12月17日凌晨

人物：

中国医学科学院病原生物学研究所何玉先团队

中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧团队

杂志：

《细胞》杂志

标题：

Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide

事件：

研究团队发现LP-98脂肽可作为有效的HIV治疗和预防策略，并且揭示了病毒潜伏库和免疫控制机制。

简介：

中国医学科学院病原生物学研究所何玉先团队与中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧团队合作，筛选出两个具有极强抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制剂：LP-97和LP-98，并且在恒河猴实验中证实了LP-98能够有效治疗、预防SHIV（一种HIV和猴免疫缺陷病毒的嵌合病毒），部分恒河猴甚至在停药后实现了病毒稳定控制。

成分：

脂肽膜融合抑制剂，所谓脂肽病毒融合抑制剂，采用脂类化合物对多肽类膜融合抑制剂进行定点修饰，以提高多肽的稳定性和抗病毒活性。

原理：

在HIV入侵细胞的过程中，有一个关键环节：病毒的GP41蛋白介导病毒与细胞膜融合，使病毒成功侵入细胞内部。而膜融合抑制剂的作用是与GP41结合，并阻断其功能性多肽或其他小分子，从而阻止病毒入侵细胞。

实验数据

实验对象：

    21只猴子

实验背景：

HIV-1是一种包膜病毒，每个病毒体有8至10个包膜"尖峰"复合物，叫包膜糖蛋白（envelope glycoproteins），具有两个蛋白质亚基，表面亚基gp120和跨膜亚基gp41。

实验用的脂肽病毒融合抑制剂LP-98是根据gp41的CHR区域改造而来，在病毒进入细胞之前，NHR和CHR会改变，形成六螺旋束（6-HB）结构。脂肽病毒融合抑制剂LP-98的作用就是破坏这种结构的形成，从而阻止病毒进入细胞形成感染。

治疗实验：

作者将脂肽病毒融合抑制剂LP-98注射给21个猴子(浅蓝色部分)，持续跟踪发现，5只猴子(SVC，stable viroligic control)在停药后仍能实现稳定的病毒控制，7只猴子(UVR，unstable viroligic rebound)出现间歇性病毒反弹，9只猴子（SVR，stable viroligic rebound) 出现持续性病毒反弹

5只持续性控制的猴子病毒潜伏库以较低水平隐藏于肠系膜、肠旁等深部淋巴结(Deep LN)，而停药后病毒反弹的猴子，不仅病毒DNA浓度较高，而且潜伏位置包含了颈部、腋窝等浅表淋巴结（Superficial LN）。

停药之后，部分恒河猴是通过什么机制实现病毒控制（或部分控制）的？为此，他们通过基因编辑让上述恒河猴体内的CD8+ T细胞失活，随后病毒载量迅速反弹。通过比较不同恒河猴的病毒特异CD8+ T细胞应答，研究团队发现，停药后能控制病毒的恒河猴，其体内病毒特异性CD8+ T细胞反应更强、多功能CD8+ T细胞应答也明显增加。

预防实验：

在LP-98的暴露前预防实验中，作者分别在静脉注射SHIV前2小时、1周、2周，给猴子注射LP-98，只使用一次和连续使用6周每周一次。结果显示，在注射SHIV前2小时和1周注射LP-98的恒河猴得到了完全保护，而2周组则无明显保护效果。这些实验说明，该药物暴露前预防用药的有效保护期为1周。

此外，该研究还发现LP-98也可完全阻断SIV经直肠和阴道途径的攻击。在1周给药1次的情况下，直肠和阴道多次暴露在SIV中的恒河猴可完全阻断感染，体内均未检测到病毒RNA、病毒DNA和特异性抗体。

结果：

因此，研究团队发现LP-98脂肽可作为有效的HIV治疗和预防策略，并且揭示了病毒潜伏库和免疫控制机制。何玉先教授表示，该研究中的脂肽HIV融合抑制剂不但具有极高的病毒抑制活性，在体内也具有长效作用，更适合艾滋病高危人群的用药习惯。

回顾：

先别高兴太早，回顾一下这些年获批的GP41融合抑制剂。

早在2003年，恩夫韦地（Enfuvirtide，T-20）就得到了美国FDA的批准，成为第一个也是目前唯一一个批准上市的融合抑制剂。但T-20的半衰期只有3至4小时，因此，使用T-20的患者每天要给自己扎两针，频繁注射药物带来的不良反应和高昂治疗费用（美国售价高达3600美金一盒，一年30万人民币），都限制了T-20的临床应用。

2018年，“艾可宁”获批上市，有效成分为艾博卫泰（albuvirtide），也是针对gp41的融合抑制剂，艾博韦泰却和T-20有着不同的作用靶点，所以对T20耐药的病患，艾博韦泰同样适用。更重要的是，进入人体后，艾博韦泰会迅速和血清白蛋白形成不可逆的共价结合，在保留原多肽的抗HIV-1活性的同时，可将半衰期延长至12天之久，这就是艾博韦泰能够做到长效的原因。然而，每天口服克立芝加上每周去医院输一次液，再加上高昂的费用，至今只作为耐药患者的备选药方案。

所以何玉先团队连续研究十几年这个融合抑制剂，真是值得尊敬的中国精神，通过期刊搜索看到融合抑制剂经历了LP-19、LP-11、MT-SC29EK等等的不断尝试。令人感叹，研究的道路且行且长远，融合抑制剂的活性也越来越高效，只能说生活总是值得期待，期待早日成功！

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