圣路易斯研究人员发现在HIV细胞激活前清除它们的方法

艾滋病毒的治疗有望取得新的突破。圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）的研究人员发现了一种在细胞活跃之前消除细胞中休眠的HIV病毒的方法。

这项研究 于2月4日发表在《科学》杂志上，它描述了一种基于病毒的行为而不是其外观攻击病毒的方法。这项工作基于对人体免疫细胞的研究，该研究表明这些细胞具有检测特定HIV蛋白活性的天然警报系统。因此，随着病毒参与需要存在的行为，它会触发免疫细胞的警报。不久，这种病毒就不复存在了。

基本上，研究人员使用非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）-特别是efavirenza，由Briston Meyers Squibb作为Sustiva开发并于1998年获得FDA批准-激活含胱天蛋白酶募集结构域的蛋白8（CARD8）炎性体，而HIV病毒在细胞中。这引发了感染HIV的细胞的热解（一种程序性细胞死亡的炎症形式）并清除了病毒。

资深作者 ，医学助理教授 Liang Shan博士及其同事展示了他们的工作中的两个关键方面：免疫系统可以感知基本HIV-1蛋白的功能-包括高度不变的病毒酶活性，以及它可以通过凋亡以外的其他方式杀死靶细胞。这表明该方法可能是当前疗法的有希望的替代方法，后者可以阻止病毒复制但不会根除HIV病毒。

当前，大多数HIV免疫疗法都是根据物理特征来识别病原体，这使得HIV特别难以根除。

治疗学面临若干挑战。该论文解释说，被HIV-1持续感染的宿主细胞长寿，并且它们还对病毒和免疫介导的凋亡细胞死亡具有抵抗力。它们还具有异常快的突变率，其外观变化速度超过免疫系统所能承受的速度，从而逃避了免疫反应。

研究人员将HIV病毒比作间谍，以换衣服和发型来逃避当局。改变外观有助于间谍-和病毒-融入背景。对于那些试图识别两者的人，着眼于行为-例如在人群中奔跑-而不是外表会使间谍和病毒都更容易定位。

Shan在一份声明中说：“当我们识别出可以识别并攻击HIV病毒的核心功能的免疫系统的一部分时，而不是看上去的样子，这确实令人兴奋。这令人兴奋，因为它基于所有病毒变体的共同点，提高了清除单个患者中所有休眠病毒的可能性，无论突变程度如何。对于患者而言，即使他们坚持治疗并且没有任何症状，但如果将其艾滋病毒状态从阳性改变为阴性，将会对他们的生活产生巨大影响。”

Shan及其同事将CARD8炎性体鉴定为人类免疫细胞内部的自然警报系统。

Shan说：“这种病毒很聪明。通常，HIV蛋白酶在受感染的细胞内不具有任何功能。病毒蛋白酶仅在病毒离开感染细胞后才被激活。在细胞外，没有CARD8可以检测活性蛋白酶。” HIV可以在细胞内长时间存在而不会触发警报，因为当HIV蛋白酶处于非活性状态时，CARD8无法检测到病毒。

Shan说：“我们发现免疫系统可以识别这种关键的蛋白质功能，而不是蛋白质序列，而病毒会通过突变不断地改变蛋白质序列。” HIV蛋白酶无法突变，因为其功能是完成病毒生命周期所必需的。否则，这是一种死病毒。HIV蛋白酶对该病毒的特异性作用也是引起CARD8的特异性作用。我们的发现表明，我们的免疫系统可以识别病毒的蛋白质功能，并在适当的情况下使用该信息杀死感染HIV的细胞。”

有充分的文献记载，当病毒仍在免疫细胞内时，NNRTI类药物可以迫使HIV蛋白酶过早地表现出来。发生这种情况时，活性HIV蛋白酶会引发CARD8炎性体，并引起级联反应，从而破坏受感染的细胞和其中的病毒。

但是，尽管依法韦伦扎和其他NNRTI在遏制HIV进展方面非常成功，但不能治愈。艾滋病毒患者必须每天接受逆转录病毒治疗，以防止病毒复制。

《科学》杂志报道的发现表明，NNRTI药物可以发挥更大作用。它们可以激活感染细胞内的HIV蛋白酶。

Shan说：“当我们用这种药物（依非韦仑）治疗感染了HIV的人T细胞时，蛋白酶在病毒成功离开感染细胞之前就被激活了。” “这触发了CARD8炎性体，被感染的细胞在数小时内死亡。这是清除我们从未完全消除的病毒的潜在途径。”

在全球范围内，ClinicalTrials.gov报告称，有40项临床试验正在招募或正在进行中，以探索针对HIV的NNRTI治疗。赞助商或合作者包括葛兰素史克（GSK），加拿大默克弗罗斯特（Merck Frosst），默沙东（Merck Sharp＆Dohme Corp。），ViiV Healthcare和MSD Pharmaceuticals LLC。

然而，依非韦仑和其他NNRTI药物存在问题。Shan解释说，除非病毒醒着，否则它们不会激活HIV蛋白酶。在接受艾滋病毒治疗的患者中，病毒处于休眠状态。

Shan表示，展望未来，“我们希望鉴定或开发在激活HIV蛋白酶方面比NNRTIs更好，且剂量更低的化合物。” 他将这项研究定位为“具有消除艾滋病毒潜伏潜力的新药指南”。

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