新型双CAR T细胞免疫疗法有望缩减HIV病毒库

近日，由哈佛大学医学院（HMS、MGH、麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所组长Todd Allen博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Jim Riley博士领导的研究人员在《自然医学》杂志上发表了一篇研究报告，描述了一种新的双CAR T细胞免疫疗法，可以帮助对抗HIV感染。论文的第一作者是宾夕法尼亚大学的研究生Colby Maldini和Ragon研究所的研究员Daniel Claiborne博士。

"这项研究强调了对T细胞工程化方式的相对直接的改变是如何导致其效力和耐久性的巨大变化，"Riley说。"这一发现对使用工程化T细胞对抗HIV和癌症具有重要意义。"

全球HIV疫情影响着全球3500多万人。抗逆转录病毒疗法（ART）是一种日常治疗方法，可以控制但不能治愈HIV感染。然而，对于许多HIV感染者来说，终生坚持每日服药是一个重大障碍。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库，即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV基因。如果停止ART治疗，病毒能够迅速制造新的拷贝，最终导致艾滋病的发生。

CAR T细胞是一种强大的免疫疗法，目前应用于癌症治疗，将患者自身的免疫T细胞进行工程化处理，使其表达嵌合抗原受体（CARs）。这些CARs对T细胞进行重新编程，以识别和消除特定的疾病或感染细胞，如癌细胞或潜在的HIV感染细胞。

Allen和Riley的研究小组共同设计了一种新的HIV特异性CAR T细胞。他们需要设计一种CAR T细胞，它能够靶向并快速消除HIV感染的细胞，一旦在体内存活并繁殖，并且能够抵抗HIV本身的感染，因为HIV的主要目标就是这些T细胞。

"通过采用循序渐进的方法解决每一个出现的问题，我们开发出了受保护的Dual CAR T细胞，它能对HIV感染提供强大、持久的反应，同时对病毒本身具有抵抗力。"Allen说。

这种Dual CAR T细胞，是一种新型的CAR T细胞，是通过将两种CAR工程化为一个T细胞。每个CAR都有一个CD4蛋白，使其能够靶向HIV感染的细胞，还有一个共刺激域，它向CAR T细胞发出信号，增加其免疫功能。第一种CAR含有4-1BB共刺激域，可刺激细胞增殖和持久性，而第二种CAR具有CD28共刺激域，可增加其杀伤感染细胞的能力。

由于HIV经常感染T细胞，他们还添加了一种叫做C34-CXCR4的蛋白质，在宾夕法尼亚州血液学-肿瘤科教授James Hoxie的实验室中开发。C34-CXCR4可以防止HIV附着在细胞上感染细胞。最终的CAR T细胞寿命长，能对HIV感染进行复制，有效杀灭感染细胞，并对HIV感染有部分抵抗力。

当把受保护的Dual CAR T细胞给HIV感染的小鼠时，研究小组看到HIV复制速度较慢，HIV感染细胞比未处理的动物少。他们还看到这些动物血液中的病毒数量减少，并保存了CD4+T细胞，即HIV的首选目标。此外，当他们在HIV感染的小鼠中结合Dual CAR T细胞和ART时，病毒被更快地抑制，这导致病毒库比只接受ART治疗的小鼠更小。

"这些受保护的Dual CAR T细胞能够减少各种组织和细胞类型中的HIV病毒库，包括长寿命的记忆CD4+T细胞，我们相信支持将CAR T细胞疗法作为一种新的工具，针对HIV病毒库，实现HIV的功能性治愈的方法，"Allen说。

Colby R. Maldini et al, Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo, Nature Medicine (2020). DOI: 10.1038/s41591-020-1039-5

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