下一代药物！Ciapavir不激活免疫系统情况下，重新唤醒HIV

Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们创造了一种名为Ciapavir（SBI-0953294）的下一代药物，它能有效地重新激活休眠的人类免疫缺陷病毒（HIV）。这项发表在《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）上的研究旨在通过激活并消除所有潜伏的HIV病毒（一种称为“shock and kill”的方法），创造一种功能性的HIV治疗方法

"科学家发现，其他‘shock’方法可能太剧烈，过度激活免疫系统，或者太微弱，不会唤醒病毒。"Sanford Burnham Prebys的免疫和发病学项目主任、该研究的主要通讯作者兼联合资深作者Sumit Chanda博士说。"我们的研究确定了一种在'Goldilocks'区域工作的药物，它在不激活免疫系统的情况下重新唤醒病毒。我们的工作也提供了进一步的证据，证明这种被称为Smac模拟物的药物类别是重新激活潜伏HIV的一种潜在有效的方法。"

抗逆转录病毒疗法（ART）使HIV感染者的预期寿命延长了几十年，现在许多人的寿命与普通人群一样长。然而，由于HIV能够隐藏在体内的蓄水池中，感染者永远不会完全清除疾病，，因此在其余生中，必须每天服用ART以保持病毒的活性被抑制。与其他慢性治疗一样，ART的不依从率估计为30%。不依从性增加了HIV发展为艾滋病（感染后期）的可能性，也增加了治疗耐药的风险。

唤醒沉睡的HIV

这项研究建立在科学家们之前的发现基础上，Smac模拟物经过人体安全测试、目前正在进行某些癌症临床试验，可以激活接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者细胞中的潜伏病毒。与此同时，科学家们正在探索杀死重新激活的病毒的方法，例如开发广泛中和抗体或改良的T细胞（CAR-T细胞疗法），以摧毁被感染的细胞，从而完成“shock and kill”策略。

在这项研究中，研究人员对具有人体免疫系统并感染HIV的小鼠进行了Ciapavir治疗。该治疗显著增加了血液和骨髓中HIV的水平，表明潜伏病毒被激活。重要的是，免疫激活很小。免疫系统的过度激活可能是致命的，并且在历史上一直是“shock and kill”方法的一个问题。

"Ciapavir是第一个专门针对HIV治疗进行优化的Smac模拟物，因此它对HIV的效力明显高于该类分子，"Sanford Burnham Prebys的NCI指定癌症中心副主任、该研究的共同高级作者Nicholas Cosford博士说。"因此，Ciapavir单独使用，而不是像我们先前的研究所显示的那样与第二种药物联合使用，可能是有效的，而且可能是低剂量的。”

Goldilocks

Ciapavir是一种小分子，它通过激活CD4+T细胞（HIV的靶细胞）中的非规范NF-κB信号，唤醒休眠的HIV。这种使用较少的途径只会激活免疫系统的一部分，这是药物温和治疗的关键。

"非规范的NF-κB信号是免疫系统对病原体的'B计划'反应的一部分，"Sanford Burnham Prebys Chanda实验室研究助理教授、该研究的第一作者Lars Pache博士解释说。"在这种情况下，我们正在使用这种替代途径来发挥我们的优势。我们可以在不压倒免疫系统的情况下唤醒病毒。"

接下来，Ciapavir将在非人类灵长类动物中进行进一步评估，以及额外的毒理学研究，以确保该药物可以在人类中进行测试。

"早期治疗HIV的休克和杀伤性尝试使用了重复使用的药物，并没有达到将潜伏的HIV重新激活到有用水平的目标，"艾滋病研究基金会amfAR副总裁兼研究总监Rowena Johnston博士说。"令人鼓舞的是，看到艾滋病毒治疗领域朝着有针对性的治疗方向发展，以实现迄今为止一直难以实现的目标。"

据世界卫生组织统计，全世界有超过3790万人感染了艾滋病病毒，其中美国有110万人感染了免疫系统的CD4+T细胞。随着感染的进展，免疫系统被破坏，这使人们更容易受到其他感染和疾病。没有药物，艾滋病患者--或者说晚期艾滋病患者，通常能存活三年左右。

本文来源：

Cell Reports Medicine,DOI:10.1016/j.xcrm.2020.100037