导读
islatravir是治疗HIV感染的创新核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），皮下植入的药物洗脱植入体（drug-eluting implant），能够维持islatravir的长期释放，可保持细胞中药物浓度高于药代动力学阈值长达一年以上。
美国默克公司研发的新型植入式药物“islatravir”曾用名（MK-8591），12名健康的参与者接受为期12周的药物测验，植入的剂量分别为54毫克或62毫克，其馀4人则植入安慰剂。医学团队观察实验对象对植入物接受程度及浓度后，发现低剂量的islatravir能维持最少8个月，较高剂量则可维持至少一年。
默克公司（Merck＆Co）与Codexis公司的合作导致开发了一种九酶链式反应法，用于生产HIV药物islatravir。该小组在《科学》杂志上发表的论文中描述了他们工作的灵感以及最终产品的效果。都柏林大学的Elaine O'Reilly和James Ryan 在同一期杂志上发表了一篇Perspective文章，概述了团队的工作及其代表的内容。
正如O'Reilly和Ryan所指出的，各种各样的复杂天然产物是生物合成各种生物所需的基本组成部分的结果。他们进一步指出，许多生物依靠酶的选择性来进行这种过程，他们指出，这种过程通常涉及多步链式反应，其中上一个反应的结果用作下一步的基础。
在这项新的尝试中，研究人员着手寻找一种更好的方法来制造称为islatravir的HIV研究药物。为寻求启发，他们研究了细菌核苷补救途径（NSP），该过程涉及回收从RNA降解为DNA产生的碱基和核苷。他们指出，在该过程中，存在三种主要酶，即脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶（DERA），磷酸戊糖变位酶（PPM）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）。要使用类似的方法制备islatravir，他们必须利用酶的独特特性具有可逆性。O'Reilly和Ryan认为酶的这一特征使它们与传统催化剂不同。
研究人员必须找到一种使三种酶接受非天然底物的方法。解决的办法是从大肠杆菌中的PNP和PPM借用反向NSP，从哈利法克斯氏菌中借用DERA。为了使其发挥作用，他们还必须改造这些酶以使其更具活性。这项工作还涉及优化另外两种酶，并在其天然状态下使用其他四种酶。
结果是反应的九种酶级联反应，导致产生了islatravir，这是对涉及多步合成，纯化和保护步骤的现有技术的巨大改进。
本文出处
Mark A. Huffman et al. Design of an in vitro biocatalytic cascade for the manufacture of islatravir, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aay8484
Merck Presents Early Evidence on Extended Delivery of Investigational Anti-HIV-1 Agent Islatravir (MK-8591) via Subdermal Implant. Retrieved July 23, 2019,
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