开启HIV疫苗研究的新篇章——生殖系靶向策略
发布日期：2024-07-07
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文章题为《未来的 HIV 疫苗会依赖于靶向生殖系吗？》，由 Liz Highleyman 撰写，于 2024年6月12日发表在《aidsmap》上。
本文探讨了几种新型 HIV 疫苗的开发进展，特别关注了 eOD-GT8 60mer、N332-GT5 和 MPER 这三种疫苗。这些疫苗通过生殖系靶向策略的方法设计，旨在激发身体产生能够识别并有效抵抗 HIV 的强力抗体。
虽然在动物实验中这些疫苗表现出了潜力，但将这些成果转化为人类使用的有效疫苗还有许多挑战。此外，这些研究的技术进展对于其他病毒，如冠状病毒、流感和丙型肝炎病毒的研究也具有潜在的帮助作用。
尽管投入了四十年的研究，传统的疫苗开发方式仍未成功防止 HIV 的传播。因为 HIV 能迅速变异并躲避免疫系统的侦测，许多专家认为需要采用更为精密的疫苗策略，这一研发过程可能持续数年。
在此背景下，一种被称作生殖系靶向的创新策略应运而生。这种策略通过一系列的初级和加强疫苗，训练免疫系统的 B 细胞——即抗体生成的工厂——来识别 HIV 并生成能够有效抑制病毒的广泛中和抗体（bnAbs）。
为了应对 HIV 的隐匿性，科学家们设计了名为“免疫原”的人造结构，这些结构含有病毒蛋白，能够引发强烈的免疫反应。有关这种方法的早期研究结果，已于 5 月 18 日 HIV 疫苗意识日由七个研究团队公布。
“要实现这一进程的成熟——即生产出能够中和初级 HIV-1 病毒的广泛中和抗体——尚需时日，”来自阿姆斯特丹大学医学中心的罗杰尔·桑德斯博士与韦尔康奈尔医学院的约翰·摩尔博士在相关报告的评论中指出。“不过，这些研究为后续免疫原的可能形态提供了重要的参考。”
介绍一种新型疫苗
传统的预防疫苗训练免疫系统抵抗未曾遭遇的侵入者。B细胞会产生抗体，这些抗体会附着在外来蛋白质（即抗原）上，直接中和入侵者或者调动更多的免疫防御力量。
CD8杀手T细胞负责消灭异常细胞，如癌细胞或被病毒感染的细胞。CD4辅助T细胞则协调整个过程。当威胁消退后，部分记忆型B细胞和T细胞将继续保持警戒，以备未来再次对抗同一入侵者。
很多疫苗的目的是在不引发疾病的前提下，模仿身体自然产生免疫的过程。这些疫苗通常包含病毒或其他病原体的减弱版本或部分片段，以便被免疫系统识别。到目前为止，在大规模临床试验中，尚无传统疫苗能够有效预防 HIV。其中一个原因是大多数人对 HIV 无法产生有效的自然免疫。
美国国家过敏和传染病研究所前所长安东尼·福奇博士解释说：“疫苗通常是在模仿人体对病毒的自然免疫反应，这通常能够清除病毒。”他补充道：“但对HIV而言，情况并非如此。因此，疫苗需要激发一种超越自然的免疫反应，这一挑战非常巨大。”
虽然 HIV 携带者通常会产生抗体来对抗病毒，这些抗体大多数只针对病毒中变异较快的特定部位，因此它们难以识别病毒的新变种。此外，病毒外壳上的保守部分在演化过程中变化很小，通常对免疫系统来说几乎是隐形的。
仅约 15% 的 HIV 患者能够自然地产生广泛中和抗体，这些抗体能够针对这些保守部分并识别 HIV 的多种毒株。不过，大部分人体内还是存在着能够产生这类强效抗体的罕见未成熟 B 细胞。
生殖系靶向的策略通过一系列有步骤的疫苗接种，旨在促进这些特定的前体 B 细胞的发展和扩增，并培训它们生成广泛中和抗体（bnAbs）。
这个过程开始于使用一种基础疫苗，该疫苗精确招募具有潜能的前体 B 细胞，这些细胞之后迁移到淋巴结的生发中心进行成熟。随后，通过一连串的加强剂，帮助这些细胞学会识别正确的目标并有效地生产 bnAbs。
生殖系靶向
2022年，斯克里普斯研究所的威廉·希夫教授和他的团队介绍了一种创新的免疫原，名为 eOD-GT8 60mer。这种免疫原由 60 个工程化的 HIV gp120 包膜蛋白与类病毒的脂质纳米颗粒融合构成。
这种设计是为了激活未成熟的 B 细胞，让它们学会生成类似于 VRC01 的广泛中和抗体。VRC01 是从一个能自然控制病毒的个体中分离出的抗体，它针对的是 HIV 的 CD4 结合位点。
桑德斯和摩尔指出：“VRC01 类的广泛中和抗体在生殖系靶向策略中具有若干优势，其中之一是这类抗体已经在 HIV 患者体内被多次成功分离，这说明人体免疫系统能够可靠地重复生产这类抗体。”
在 IAVI G001 试验中，接种含有 eOD-GT8 60mer 的疫苗的 36 名 HIV 阴性参与者中，除了一人外，其余都产生了预期的前体 B 细胞反应。接种加强剂后，这些细胞生成了更强亲和力的抗体。
希夫当时表示，这些结果“首次展示了可以设计疫苗在人体中引发定制抗体的可能性。”在随后的一年，研究人员还发现该疫苗能在大部分参与者中激发强烈的针对 HIV 的 T 细胞反应。
这些成果显示，GT8 60mer 引导性疫苗能够开启 bnAb 生产的过程。现在，两篇新的研究论文阐述了接下来的步骤。为了促使成熟的 B 细胞生成所需的 bnAbs，它们将被连续暴露于一系列与自然 HIV 包膜蛋白越来越相似的加强免疫原。
在《科学免疫学》杂志上发表的第一项研究中，斯克里普斯研究所和拉贡研究所的研究团队测试了一种包含编码 eOD-GT8 60mer 遗传指令的 mRNA 疫苗。
研究发现，这种初始疫苗能够在小鼠体内初步激活 B 细胞，并且通过三种不同的加强免疫原，促进这些前体 B 细胞的成熟，并生成与 VRC01 类似的 bnAbs。
在《科学转化医学》杂志上发表的第二项研究中，斯克里普斯的团队与美国国家卫生研究院的疫苗研究中心以及 Moderna 的科学家们合作，测试了名为 core-g28v2 60mer 的第一种加强免疫原。
实验显示，接种了 eOD-GT8 60mer 初始疫苗后，再接受 core-g28v2 60mer 加强的小鼠，其产生的 bnAbs 比只接受安慰剂加强的小鼠更接近于 VRC01。更为关键的是，core-g28v2 60mer 的 mRNA 版本能够中和一种类似 HIV 但缺少能隐藏 CD4 结合位点的糖分子的“伪病毒”。
目前正在进行的一项名为 IAVI G002 的第一阶段临床试验（NCT05001373），研究的是由 Moderna 公司命名为 mRNA-1644 的 eOD-GT8 60mer 引导疫苗，以及称为 mRNA-1644v2-core 的 core-g28v2 60mer 加强疫苗。
《科学》杂志上的另外两项研究则关注于开发一种新的免疫原 N332-GT5，这种免疫原设计用来诱发产生一种名为 BG18 的广泛中和抗体的 B 细胞。之前的 HIV 预防和治疗研究显示，为防止病毒逃逸，很可能需要结合使用不同的 bnAbs。
一支研究团队发现，N332-GT5 引导疫苗能够在接种的所有八只猴子中激活前体 B 细胞。另一支团队则发现，通过添加两种新的加强免疫原之一（B11 或 B16），尤其是通过 mRNA 方式传递时，可以进一步促进这些 B 细胞在小鼠中的成熟，从而产生对 HIV 有更高亲和力的 bnAbs。
MPER 疫苗
同时，杜克大学人类疫苗研究所的研究人员介绍了另一种疫苗候选，这种疫苗目标是 HIV 外壳的一个通常处于隐藏状态且在病毒演变过程中保持稳定的部分。当 HIV 的外壳蛋白为侵入细胞做准备而开始分解时，gp41的膜近外区（MPER）会短暂地暴露出来。
HIV 疫苗试验网络的 HVTN 133 试验对一个工程化免疫原进行了评估，这个免疫原由多种肽构成，封装在脂质纳米颗粒中，目的是培训 B 细胞产生可以识别并阻断 MPER 的广泛中和抗体。
在去年的国际艾滋病科学会议上，威尔顿·威廉姆斯博士报告称，虽然大部分参与者展现了良好的免疫反应，但有一位参与者对疫苗中的聚乙二醇（PEG）产生了过敏性休克。因此，研究被迫中止，研究团队计划改用不含 PEG 的配方继续研究。
威廉姆斯及其团队在《细胞》杂志中进一步阐述了这些结果。当试验停止时，20位健康的 HIV 阴性志愿者中，15位已接种了计划中的四剂疫苗的两剂，5位接种了三剂。多数人在接种两剂后对疫苗中的 MPER 肽产生了抗体反应。
第二剂疫苗后，最强效的广泛中和抗体能够中和 15% 的二级 HIV 毒株和 35% 的 B 类毒株。此外，前体 B 细胞似乎处于发展中的状态，这使它们能随着病毒的变化而进化。
威廉姆斯在杜克大学的新闻发布中表示：“要产生广泛的中和抗体，需要经过一系列事件，通常这些事件在感染后几年才会发生。挑战在于使用疫苗在更短的时间内重现这些必要的事件。能看到这种疫苗分子在几周内就能产生中和抗体，这是非常令人兴奋的。”
在《自然免疫学》杂志上发表的两项研究中，斯克里普斯研究所的团队及其合作伙伴开发了一种引导性免疫原，该免疫原能促使未成熟的 B 细胞产生一种名为 10E8 的针对 MPER 的广泛中和抗体，这种抗体具有极其广泛的中和效果。然而，HIV 包膜上的 10E8 结合位点位于一个难以抵达的缝隙内。
为了训练广泛中和抗体达到这一隐藏区域，研究人员制造了模仿 HIV 自然结构的纳米粒子“支架”。这些疫苗通过传递蛋白质纳米粒子，在小鼠和猴子中成功激活了前体 B 细胞反应，而 mRNA 纳米粒子同样在小鼠中起到了这一作用。
这些免疫原还诱发了能够产生针对 gp41 的另一种广泛中和抗体 LN01 的前体 B 细胞。10E8 的前体 B 细胞迁移到小鼠的生发中心，但很快就被亲和力更高的 B 细胞所取代。研究表明，只有一个 MPER 前体克隆能够缩小与其他细胞的亲和力差距，并在生发中心长期生存和成熟。
展望未来
这些研究成果虽然前景光明，但仅是漫长研究道路上的初步探索。从以往的疫苗试验中我们可以看到，对小鼠和猴子有效的治疗方法并不一定适用于人类。目前，研究者还未对这些新型疫苗策略在暴露于 HIV 或其类人猿亲缘病毒 SIV 的动物中的保护效果进行测试，更不用说验证这些疫苗是否能在人群中防止 HIV 的传播。此外，即便这些疫苗对人类有效，我们也不知道其保护效果能持续多久。
此外，疫苗的试验现在面临更大的挑战，因为高效的预防性暴露前预防措施（PrEP）已被广泛使用，越来越多的人通过接受有效的抗逆转录病毒治疗达到了病毒无法检测的水平，这意味着他们不会传播病毒。再加上需要多剂次接种的复杂疫苗方案在现实世界中实施起来的可行性较低。
虽然开发一种广泛可用的 HIV 预防疫苗仍是一项极具挑战的目标，但这项研究在其他领域的潜在价值不容小觑。能够激发产生广泛中和抗体的治疗性疫苗，可能为 HIV 感染者带来一种功能性治愈或在停用抗逆转录病毒治疗后的长期缓解。此外，从这些研究中积累的知识将带来超出 HIV 研究范畴的益处。
桑德斯和摩尔指出：“虽然 HIV-1 疫苗的研究者们还未达到他们的目标，但这一领域的技术进步已经广泛地影响了其他领域。”这些研究展示了对生殖系靶向 HIV-1 疫苗进行合理设计的进步，并且从中学到的知识将指导未来针对冠状病毒、流感和丙型肝炎等其他人类病原体的广泛中和抗体诱导项目。
信息来源：
Wang X et al. mRNA-LNP prime–boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models. Science Immunology, 2024 (open access).
Cottrell C et al. Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice. Science Translational Medicine, 2024.
Steichen JM et al. Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates. Science, 2024.
Xie Z et al. mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies. Science, 2024.
Williams WB et al. Vaccine induction of heterologous HIV-1-neutralizing antibody B cell lineages in humans. Cell 187: 2919-2934, 2024 (open access).
Ray R et al. Affinity gaps among B cells in germinal centers drive the selection of MPER precursors. Nature Immunology 25 : 1083–1096, 2024 (open access).
Schiffner T et al. Vaccination induces broadly neutralizing antibody precursors to HIV gp41. Nature Immunology 25: 1073-1082, 2024 (open access).
Sanders RW and Moore P. Progress on priming HIV-1 immunity. Science 384 : 738-739, 2024.
Full image credit: IAVI Design and Development Lab. A research associate at the AIDS Vaccine Design and Development Laboratory in Brooklyn, New York, collects bacteria transfected with DNA as part of research. © 2008, Getty Images for International AIDS Vaccine Initiative (IAVI). Available at www.flickr.com/photos/iavi_flickr/9317043740/ under a Creative Commons licence CC BY-NC-ND 2.0.
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