研究发现：一种新型药物TACK在小鼠实验中让HIV病毒显著消灭，有希望成为治疗HIV的强效药物
发布日期：2024-05-16
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文章原名为《一种新型药物能够促使感染HIV的细胞自我毁灭，在小鼠实验中，仅需一剂或两剂药物就能显著降低病毒载量》，编辑是Gus Cairns。这篇文章于2024年5月3日发布在《aidsmap》上。
文章讨论了在逆转录病毒和机会性感染会议（CROI 2024）上提出的关于潜在治愈HIV的新药物和治疗方法的最新信息，特别关注了一种称为TACK（靶向激活细胞杀伤）的药物特性，以及它在小鼠实验中显示出的显著降低病毒载量的潜力。
在不久前举行的逆转录病毒和机会性感染会议（CROI 2024）上，我们了解到了一些可能有助于治愈HIV的潜在药物和疗法的最新进展。在两场演讲中，有关TACK（靶向激活细胞杀伤）技术的数据尤为引人注目。TACK是某些非核苷类逆转录酶（NNRTI）家族药物的特性，它能够触发一系列反应，导致感染HIV的细胞自我毁灭。这些TACK药物有望成为治疗HIV的强效药物，并且通过消灭感染HIV的细胞储备，可能对实现治愈也有贡献。
研究背景
要彻底治愈HIV，必须从体内清除所有活跃的病毒，或者将剩余病毒控制在不会激活的状态，即使在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下也是如此。这之所以具有挑战性，是因为HIV能够隐藏在少数长寿的“储备细胞”中，只要ART存在，这些细胞就会保持休眠状态。
通过干细胞移植，极少数人已经实现了病毒的清除，这种治疗替换了大部分或全部的免疫系统，包括感染HIV的细胞。然而，这种治疗方法风险高且成本昂贵，难以广泛应用。另外，少数人似乎在没有接受ART或甚至在ART之后，自行实现了HIV的自愈。但我们尚未找到在其他人身上复制这种自愈现象的方法。
过去十年的治愈研究让我们对HIV如何在体内存活并抵御免疫系统的了解有了更深的认识，但尚未确定最有希望的治愈路径。使用基因工程技术直接从细胞中移除HIV，通过抗体和疫苗提高对HIV的免疫反应的强度和精确度，或阻止HIV感染的细胞产生更多病毒，是正在探索的几种方法之一。
TACK药物的作用机制
最近发现的一种新的可能性是，某些药物能够使病毒的细胞杀伤机制反过来对抗自己。会议上的几次演讲为我们提供了这些药物的最新信息。
Aidsmap去年首次报道了TACK药物。这些药物利用了一种已经知晓超过十年的效果。除了抑制HIV将病毒RNA转录成DNA并整合入人类基因组的能力外，目前使用的某些NNRTI家族药物（包括依非韦伦和利匹韦林，但不包括奈韦拉平和多拉韦林），在极高剂量下还具有一种称为靶向激活细胞杀伤（TACK）的特性。
TACK能够导致含有HIV基因的细胞在产生新的活性病毒颗粒之前就提前自我毁灭。TACK可能单独就能清除大部分HIV感染的细胞；如果不行，它也可能作为“激活和消灭”策略中的“杀手”，该策略旨在重新激活病毒储备中的潜伏HIV感染细胞，以便检测和消灭。
TACK之所以具有潜力，是因为它不依赖于身体的自然免疫反应（或通过免疫疗法增强的免疫反应）来执行细胞杀伤任务。默克公司发现了一些药物候选物，它们作为常规的逆转录酶抑制剂，但在不超过现有NNRTI药物剂量的情况下，也具有TACK特性。这些药物不仅能阻止感染细胞制造新病毒，还能在细胞尝试制造时杀死它们，并且不会伤害未感染的细胞。
最新研究数据
默克公司的首席科学家特雷西·戴蒙德博士宣布了该公司主要TACK药物的最新研究成果，该药物的研究代号为Pyr01。此前，默克公司仅公布了这种药物在实验室条件下抑制病毒复制能力的研究结果，其效果优于依非韦伦。
现在，已经在小鼠中进行了首批研究。将来自HIV阴性人类捐赠者的淋巴细胞在实验室中感染HIV，然后注射到30只经过免疫系统改造的小鼠体内，使它们像人类一样发展出HIV感染。三周后，每组10只小鼠分别用具有TACK特性的药物或没有TACK活性的NNRTI药物治疗了一周。这些药物通过食物给予。另外10只小鼠作为未治疗的对照组。治疗一周后，接受治疗的小鼠的HIV病毒载量平均下降了约五个数量级（十万倍），无论它们接受了哪种药物；而对照组的病毒载量则增加了100倍。
TACK药物在小鼠体内的病毒载量下降速度之快尤为显著。在接受非TACK药物治疗的小鼠中，到第三天时，平均病毒载量下降了十倍，只有一只小鼠的病毒载量无法检测；而在接受TACK药物治疗的小鼠中，病毒载量已经下降了四个数量级（万倍），并且10只中有7只的病毒载量已经无法检测。甚至在治疗的第一天，在接受非TACK药物治疗的小鼠中病毒载量没有变化，但在接受TACK药物治疗的小鼠中，病毒载量已经下降了100倍，其中两只小鼠的病毒载量已经无法检测。
实验在另一组小鼠中仅进行了两天/两剂的治疗，单剂治疗后病毒载量下降了五倍，两剂治疗后下降了二十倍，这与接受非TACK药物治疗的小鼠在第一天没有变化，第二天下降了两倍形成对比。
除了血浆中的病毒载量外，还通过PCR技术测量了从小鼠脾脏活检样本中提取的淋巴细胞中的细胞内HIV RNA水平（这表明了有效的感染）。在接受一剂治疗后，对照组小鼠的脾细胞中约有1%呈HIV RNA阳性，接受非TACK药物治疗的小鼠为0.8%，而接受TACK药物治疗的小鼠则低于0.2%。到了第二天，对照组中RNA阳性细胞的比例基本没有变化，非TACK药物治疗的小鼠约为0.25%，而TACK药物治疗的小鼠则少于0.1%。使用其他细胞计数技术如流式细胞术也观察到了类似的下降趋势。
这项实验证实了具有显著TACK活性的药物在作为抗逆转录病毒治疗（ART）使用时，具有极其快速的作用和强大的抗病毒效果，它们的作用不仅仅是因为它们抑制了逆转录酶，还因为它们直接导致了细胞死亡。（以前的实验表明，如果这些药物与HIV蛋白酶抑制剂如洛匹那韦一起使用，TACK的作用会被中和，这表明过早激活HIV蛋白酶是其作用机制）。
研究人员现在需要做的是首先确认TACK药物在人类中的安全性和有效性，特别是考虑到任何具有细胞毒性（细胞杀伤）效果的药物的安全性都是一个特别的关注点。更为重要的是，科学家们目前还不清楚是否能够通过TACK药物激活并靶向足够多的静止储备细胞，以实现对HIV储备的永久性和有效减少。
其他能够引起细胞自我毁灭的药物
然而，可能还有其他化合物可以与TACK药物协同作用。Aidsmap已经报道了BH3 mimetics，这是另一类药物，它们可以通过完全不同的机制选择性地杀死感染HIV的细胞。
在特雷西·戴蒙德的演讲之前，华盛顿大学圣路易斯分校的梁善教授的实验室在研究TACK机制方面发挥了重要作用，他在会议上发表了演讲。
他指出，TACK药物之所以充满希望，是因为它们针对的是病毒很难改变的基本HIV酶。它们的作用方式类似于自然检测到紊乱的细胞DNA并杀死受感染细胞的天然检测器，这实际上是早期HIV感染中T细胞灾难性死亡的主要原因。
研究TACK还解开了与免疫缺陷病毒相关的一个谜团。一些仅在非洲发现的猴子种类，如绿猴和烟狒狒，似乎对猴免疫缺陷病毒SIV的影响完全免疫。它们能够容忍高病毒载量而不损害其免疫系统，SIV在它们中成为了一种无害的地方性病毒，感染率高达80%。与此相反，亚洲种类如恒河猴至少和人类对HIV一样容易受到SIV的影响。
研究发现，这些非洲种类的猴子拥有一种名为CARD（胱天蛋白酶募集域）蛋白的突变形式。CARD是一种普遍存在的中介蛋白，它由TACK驱动的HIV蛋白酶的过早活性激活，然后组织招募胱天蛋白酶，这是实际导致细胞自我毁灭的酶。
虽然我们距离直接修改CARD还有很长的路要走，因为它是一个如此重要的蛋白质，但善教授和同事们发现另一种名为DPP9的蛋白质可以部分阻止TACK药物启动CARD的能力。
因此，像癌症药物talabostat这样的DPP9抑制剂可能会增强TACK药物的效果。在小鼠实验中，NNRTI药物依非韦伦和talabostat单独将小鼠中HIV感染细胞的数量减少了约30%，但当两者联合使用时，减少幅度达到了70%。同样，在实验室条件下，这两种药物单独使用都能将来自HIV患者的细胞中的HIV病毒活性减半，而当它们联合使用时，病毒活性再次减半。
然而，像NH3 mimetics一样，talabostat是一种研究性药物，目前仅在晚期癌症患者中进行了测试，需要进行安全性试验后，才能在人类中进行进一步的测试。
信息来源：Diamond TL. From mechanisms to therapeutics: TACK molecules kill HIV-infected cells through inflammasome activation. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, presentation 42, 2024.
Shan L. From Mechanisms to Therapeutics: Eliminating HIV-Infected Cells by the CARD8 Inflammasome. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, presentation 41, 2024.
信息来源：【互联网】
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