HIV治疗的突破：NMN有望减少CD4+ T细胞激活
发布日期：2023-12-01
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在EBioMedicine最近发表的一项研究中，一组研究人员确定了烟酰胺单核苷酸 (NMN) 对分化簇 4 + (CD4 + ) 胸腺细胞 ( T 细胞)的影响。人类免疫缺陷病毒一型 (HIV-1) 感染期间具有 CD4 受体、调节和免疫激活的 T 淋巴细胞。
在 HIV-1 感染中，约 30% 接受联合抗逆转录病毒治疗 (cART) 的个体无法充分恢复 CD4 + T 细胞，从而增加了患免疫缺陷综合征 (AIDS) 和相关疾病的风险。
研究表明，维生素 D 和维生素 B3（烟酸）以增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 而闻名，NAD 对细胞代谢至关重要，并随着年龄的增长而减弱，可有效调节免疫并帮助 CD4 + T 细胞恢复。
NMN 是一种直接的 NAD 前体，没有其他前体的副作用，成为治疗与年龄相关的疾病和增强针对感染和癌症的免疫反应的有前途的药物。
需要进一步的研究，因为尽管 cART 在减少 HIV-1 病毒血症方面取得了成功，但很大一部分人未能恢复 CD4 + T 细胞计数，从而导致更高的临床风险。
了解 NMN 在调节免疫激活中的作用可以为改善这些患者的CD4 + T 细胞恢复和减少疾病进展提供新策略。
在本研究中，研究人员利用未感染 HIV-1 的捐赠者和 HIV 感染者 (PLWH) 的外周血来获取外周血单核细胞 (PBMC)。他们通过使用 Lymphoprep™ 进行密度梯度离心和各种分离技术，确保最小的细胞激活。
将新鲜分离的 PBMC 和原代 CD4 + T 细胞培养在 R10 培养基中，并针对 NMN 处理实验进行修改。
对于病毒制备和感染，使用MOLT-4 CCR5 +细胞系来繁殖HIV-1JRFL病毒。相比之下，具有转染受体（HEK293T）细胞系的人胚肾293细胞有助于包装不可复制的HIVJRFL-nLuc假病毒。
研究人员使用旋转接种技术将这些病毒接种到原代 CD4+ T 细胞和 MOLT-4 CCR5+ 细胞系中。为了确保严格的实验，他们采用了各种控制措施，例如模拟感染和马拉维罗预处理。
通过特定的治疗实现了离体原代细胞模型和细胞系中的病毒重新激活。MOLT-4 CCR5 +细胞进行细胞转染，然后进行 NMN 处理和 RNA 提取。
这些无支原体的细胞系在各种测定中发挥着至关重要的作用，包括抗 p24 酶联免疫吸附测定 (ELISA) 和荧光素酶测定，以测量 NAD 水平、细胞活力和假型病毒反应。
在 NMN 治疗或 HIV-1 感染后进行脱氧核糖核酸 (DNA) 和 RNA 提取，并通过定量实时 PCR 检测提供深入分析。利用流式细胞术进行细胞表面和细胞内染色，揭示关键的细胞反应。
该研究还包括对人源化小鼠进行实验，并仔细考虑了动物福利和实验条件。研究小组监测了这些小鼠的血浆病毒载量和细胞标记物，收集了脾脏样本以进行进一步的研究。
使用飞行时间细胞计数 (CyTOF)、免疫组织化学 (IHC) 染色和 RNA 测序等先进方法在分子水平评估 NMN 治疗的影响。该研究以彻底的统计分析和遵守道德标准、维护研究诚信的方式结束。
在这项研究中，研究人员探讨了 NMN 对原代 CD4 + T 细胞中 HIV-1 感染的影响。他们发现，NMN 治疗增加了细胞内 NAD 水平并抑制了 HIV-1 复制，感染细胞中病毒 p24 蛋白产量减少就证明了这一点。
这种抑制发生时没有明显的细胞死亡，表明 p24 产量的减少并不是由于 NMN 的细胞毒性。此外，NMN 并没有显着改变这些细胞中 HIV-1 受体 CD4 和辅助受体 CCR5 的表达。
然而，研究发现，在 NMN 处理的 CD4 + T 细胞中，CXC 趋化因子受体 4 型 (CXCR4) 的频率和平均荧光强度 (MFI) 有所增加。尽管有这些发现，NMN 并没有显着影响 HIV-1 生命周期的早期阶段，例如病毒进入、逆转录、整合和转录。
研究人员还检查了 NMN 对 CD25 + CD4 + T 细胞和 HIV-1 复制的影响。他们发现，NMN 治疗降低了 CD25 +和人类白细胞抗原- DR 阳性 (HLA-DR + ) 细胞的频率，并显着抑制 CD25 + CD4 + T 细胞中的细胞内 p24。
这表明 NMN 可能会影响受感染细胞的增殖。此外，还发现 NMN 可以调节特定 CD4 + T 细胞亚群中的 CD25 表达，并通过 CD25 下调来减少原代 p24 + CD4 + T 细胞的增殖。
转录组分析表明，NMN 治疗改变了与细胞活化和增殖相关的多个基因的表达。
在目前使用感染 HIV-1 的人源化小鼠模型的体内研究中，研究人员发现，与单独使用 cART 相比， NMN 和 cART 联合治疗显着改善了 CD4 + T 细胞的重建。这种组合还导致这些小鼠脾脏中凋亡、过度激活和 CD25 +激活的 CD4 + T 细胞的频率降低。
此外，cART+NMN 组的 p24 + CD4 + T （即具有 HIV-1 p24 抗原细胞的CD4 + T 细胞）和增殖的 ki67+ CD4 + T （即表达Ki-67 的CD4 + T 细胞）的频率显着降低。蛋白细胞，表明对 T 细胞过度激活和 HIV-1 复制有抑制作用。
这些发现表明，NMN 与 cART 相结合，可以通过调节 CD4 + T 细胞的活化和增殖来潜在地增强 HIV-1 治疗，从而改善 CD4 + T 细胞的恢复和治疗的整体有效性。
参考来源：
Yufei Mo, Ming Yue, Lok Yan Yim,et al. (2023) Nicotinamide mononucleotide impacts HIV-1 infection by modulating immune activation in T lymphocytes and humanized mice. EBioMedicine. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104877. https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00443-7/fulltext
信息来源：【互联网】
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