治疗后CD4上升不好怎么办？曹玮教授解读《艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识（2023年）》

截至2022年，我国现存艾滋病患者122.3万例，每年新发HIV感染者超10万例，死亡约3万例^[1]。艾滋病的防控和诊治仍不能松懈。HIV感染者接受有效的抗反转录病毒治疗（ART）后达到病毒学抑制，CD4+ T细胞计数恢复至500/μL以上或接近健康人，可认为治疗后免疫重建良好^[2]。但临床中仍有部分HIV感染者免疫重建不全，其发生机会性感染、恶性肿瘤和非艾滋病并发症的风险均显著增高，预后不佳。

目前，有关艾滋病免疫重建不全的名称、定义尚不统一，此类人群的早期识别困难，缺乏规范的干预措施。为此，中华医学会感染病分会艾滋病丙肝学组基于国内外循证医学证据，撰写发布《艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识》。对艾滋病免疫重建不全的定义与诊断要点、预警指标与危险因素、机会性感染风险、非艾滋并发症风险、治疗前评估指标、抗病毒治疗方案、药物治疗方案、机会性感染/肿瘤预防、免疫监测等9个临床问题形成推荐意见。

艾滋病免疫重建不全的诊断要点：

• 接受ART 4年以上；

• 外周血病毒载量低于检测下限（VL＜50拷贝/mL）超过3年；

• CD4+ T细胞计数持续低于350/μL；

• 同时除外其他可能导致CD4+ T细胞计数长期低下的原因，如已知类型的免疫缺陷或免疫低下、慢性病毒感染、血液肿瘤性疾病、长期免疫抑制药物使用等。

文献报道中，由于不同国家和地区的研究中免疫重建不全的定义不同，发病率差异较大，波动于9%～45%不等（参考文献见下表）。

《共识》对免疫重建不全的定义和诊断中的两个关键要素是ART 4年和CD4+ T细胞计数低于350/μL，主要基于研究表明，ART 4年后，CD4+ T细胞计数的增长将进入速率显著降低的平台期，对于第4年CD4+T细胞计数仍然低于350/µL的患者，其5～8年的CD4+ T细胞计数平均恢复速率仅为20/µl/年^[3-4]。

免疫重建不全患者最重要的临床特征为长期外周血CD4+ T细胞计数低，不良临床结局的发生率总体高于免疫重建良好者（CD4+ T细胞计数＞500/µL）^[5]。免疫重建不全的发病机制复杂，包括：病毒储存库持续存在、肠道菌群异位、CMV共感染导致的免疫激活；胸腺输出减少；淋巴组织结构改变、纤维化；HIV直接破坏CD4+ T细胞等。

一项纳入35项研究的系统回顾显示，基线CD4+ T细胞是免疫重建不全最重要的危险因素，在不同模型的研究中，均是最常见的危险因素^[6]。另一项纳入26项研究的Meta分析显示，年龄偏大是CD4+ T细胞增长不良的危险因素，老年患者治疗后1年、2年、4年的CD4+ T细胞计数增长均低于年轻患者^[7]。

免疫重建不全和免疫重建良好患者对机会性感染的敏感性不同。研究显示，CD4+ T细胞＜350/µL的患者，其机会性感染发生率增加，尤其是CD4+ T细胞＜50/µL的患者机会性感染率高达21.1%，是＞500µL患者（2.0%）的10倍。

随着HIV感染者预期寿命的延长，其病程中可出现的各种非艾滋相关并发症（NADEs）已成为目前最影响HIV感染者预后与生活质量的因素，包括各种代谢综合征、心血管疾病、骨质疏松症和骨折、肝病、肾病等，在INR患者中更为明显。由于病毒持续存在导致的慢性持续性炎症，已有不少研究显示CD4+ T细胞计数与NADEs相关（参考文献见下表）。

发现长期治疗后艾滋病患者CD4+ T细胞计数偏低，首先应再次确认是否存在病毒学失败，包括病毒载量检测（有条件者进行耐药检测）、依从性评估、治疗方案调整；其次是评估CD4+ T细胞恢复的潜在诱因和可逆性因素，例如感染或其他潜在血液、免疫疾病的影响，合并使用药物因素，营养、睡眠、情绪等因素；再者可评估流式细胞检测结果与临床的一致性，排除检测误差。

早期实施ART可有效避免CD4+ T细胞水平的进一步下降，同时有助于改善炎症激活水平、降低HIV储存库，是从根本上预防免疫重建不全发生的手段。对于已得到病毒学抑制的患者，在现有标准ART基础上增加抗病毒药物的种类或数量，不会改善免疫激活及CD4+ T细胞的恢复，但可导致不良反应增加。

改善免疫重建不全的研究思路：一是白介素-2（IL-2）、 IL-7、生长激素等促进T细胞生成；二是羟氯喹、雷公藤、青蒿素；激素、他汀类、阿司匹林、二甲双胍、mTOR抑制剂等减低炎症治疗。2009年发表于NEJM的研究汇总了SILCAAT、ESPRIT等研究数据显示，尽管IL-2可以增加患者的CD4+ T细胞水平，但对患者预后改善有限，机会性疾病和死亡风险均未显著降低^[8]。2015年发表于HIV Med杂志的开放对照研究显示，氯喹未能带来明确的免疫重建效果，仅在有限的免疫细胞亚群中有调节作用。雷公藤甲素是雷公藤主要活性成分，经改构得到的LLDT-8相比甲素毒性更低^[9]。北京协和医院团队领导的国内多中心双盲随机对照2期试验显示，LLDT-8治疗48周可显著提升患者CD4+ T细胞计数增加水平（63 vs 32，P=0.036），且在年龄45岁以上人群效果更为明显^[10]。尽管如此，INR的免疫调节治疗策略尚无统一结论，仍需更大规模临床研究进一步明确。

目前，DHHS指南不推荐IL-2作为免疫调节策略，也不推荐免疫调节、免疫抑制剂用于改善患者的免疫重建^[2]；WHO指南尚无推荐用于改善免疫重建不全的治疗策略^[11]。

HIV感染者发生机会性感染与肿瘤的风险与低CD4+T细胞水平密切相关。因此，（1）对于CD4+ T细胞计数<200/μL的免疫重建不全患者需考虑进行PCP预防用药。（2）对于怀疑结核潜伏感染，且排除了活动性结核病的免疫重建不全患者，应接受结核预防性治疗。（3）对于CD4+ T细胞计数＜200/μL的免疫重建不全患者应定期检查眼底。（4）对于既往曾患弓形虫脑病的免疫重建不全患者，一旦CD4+ T细胞计数＜200/μL，需要重启预防用药。（5）对于既往曾患马尔尼菲篮状菌病的INR患者，一旦CD4+ T细胞计数＜100/μL，需要重启二级预防治疗。

免疫重建不全患者的肿瘤筛查和预防的总体原则可参考其他HIV感染者以及普通人群诊疗指南。EACS指南（下表）对HIV感染者的肿瘤筛查做出了建议，但目前并未针对其中免疫重建不全者提出单独筛查计划^[12]。INRs可参考针对HIV感染者总体人群的建议。

免疫重建不全患者，无论CD4+ T细胞计数水平的高低，一旦启动治疗，HIV感染者均应根据《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》的建议定期进行病毒载量监测：（1）在 ART 前应进行一次检测，如果未及时启动 ART，建议定期检测。（2）初始治疗后，建议第 1次检测应在治疗后4周左右，然后每3个月检测一次直到病毒完全抑制。（3）治疗后两年以内，建议每 3～4 个月检测一次。（4）治疗两年以后，如果病毒稳定抑制，每6月检测一次。（5）如因为调整治疗方案，建议第 1次检测应在调整方案后的4 周进行，然后每3个月检测一次直到病毒得到抑制。

目前，关于CD4+ T细胞计数的监测频率尚无标准。IAS-USA指南建议每6个月测量一次CD4+ T细胞计数，直到＞250/μL持续一年后不再检测^[13]。EACS指南建议CD4+ T细胞计数＞350/μL后每年进行1次检测^[12]。美国DHHS 指南建议对于CD4+ T细胞计数＞500/μL的患者，可以选择性进行CD4+ T细胞检测^[2]。而本《共识》推荐每3月检测1次CD4+ T细胞计数，或根据具体临床情况由医生决定检测频率。

最后，在临床实践中，INRs实际面临的真实临床问题复杂多样，患者的诊疗选择可能受到多种社会生活及经济因素的限制；而本共识中部分临床问题也缺乏来自中国人群的高质量证据，因此，在实际临床诊疗中，具体临床方案的选择需要结合患者的实际情况进行。由于该人群的研究规模尚小，对于其预警、干预和非AIDS相关并发症的具体诊疗仍有待进一步获取高级别临床证据。本共识专家组也将持续关注本领域进展，适时进行共识的更新工作。