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整合酶抑制剂在抗病毒治疗中的应用及耐药

发布日期：2023-12-10 点击：次
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从1987年第一个抗艾滋病病毒药物批准上市，到目前已经有5大类，30余种药物及药物合剂陆续上市，给艾滋病患者带来了福音，这些艾滋病药物的重大突破已经使艾滋病成为一种“慢性感染性疾病”。但随着抗病毒药物的广泛使用，HIV耐药问题已成为影响艾滋病防治效果和疾病流行的重要原因。

 

全球范围内大多数一线治疗方案采用核苷类逆转录酶抑制剂9（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的组合。整合酶链转移抑制剂（INSTIs）具有安全、耐受性好、快速抑制病毒复制、抗病毒活性强、遗传耐药屏障高等优势，是目前抗病毒疗效较好的药物，包括拉替拉韦（RAL)、埃替拉韦（EVG)、多替拉韦（DTG）、比昔格韦（BIC）、卡博特韦（CAB）五种药物。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

整合酶抑制剂的作用原理 

 

整合酶抑制剂通过阻断整合酶催化活性来阻止病毒DNA整合到人类基因组中。整合酶有3个功能结构域：与Zn+结合的N端区域、催化核心区域和与宿主DNA结合C端区域（图1）。

 

整合酶发挥作用主要经历2个步骤：3’端加工和5’端链转移。（图2）

（1）3’端加工：HIV双股DNA在整合酶的作用下分别被切掉3’端的2个核苷酸，形成整合前复合物（PIC）；

 

（2）5’端链转移：PIC进入细胞核后，整合酶对宿主细胞染色体的DNA做一个交错切口，之后将HIV DNA嵌入至宿主DNA中[1]。

 

INSTIs通过竞争性结合至靶DNA的酶结合部位而抑制链转移，不仅可以从活性位点替换病毒DNA的3’末端，而且可以螯合整合酶活性所必须的二价离子（Mg2+ 或 Mn2+），从而阻止病毒与宿主DNA形成共价键，抑制病毒DNA掺入宿主基因组[2]。

图1.HIV-1整合酶结构域

图2.整合酶作用的两个过程

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

整合酶抑制剂的应用范围

 

2018年WHO发布指南，建议将基于DTG的方案作为成人和儿童首选的一线抗病毒治疗方案[3]，国内《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》也推荐将包含INSTIs的方案作为一线治疗方案[4]。截止2022年7月，全球有108个国家已经过渡到以DTG作为成人和青少年首选的一线抗病毒治疗方案（图3），并且有60个国家已经将DTG作为婴儿和儿童首选的一线抗病毒治疗方案（图4）[5]。《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》首次将DTG纳入HIV感染孕妇的首选ART方案，儿童治疗方案也将DTG和RAL纳入首选方案[6]。

图3.2022年7月全球成人和青少年采用基于DTG作为首选的一线抗病毒疗法国家的分布

图4.2022年7月全球婴儿和儿童采用基于DTG作为首选的一线抗病毒疗法国家的分布

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

整合酶抑制剂的耐药问题

 

尽管目前整合酶抑制剂的耐药率较低，但仍有一些耐药位点突变的相关报道。2018年意大利的一项研究结果显示[7]，在接受RAL治疗的179例患者中，21位患者检测出主要耐药位点，耐药位点突变率为11.7%。这些耐药突变位点多是N155H、Q148H/R、Y143C/S和T66A/I/T。2020年美国针对男男性行为人群的一项耐药研究表明[8]，病毒载量>1000 copies/ml的138人中有11人（8.0%）出现了对EVG高度耐药，其中4人还表现出对RAL高度耐药，对DTG和BIC中度耐药。2021年来自非洲的一项研究发现[9]，34例经INSTI治疗的人群中有11人出现耐药突变，主要突变位点为E138K、N155H、S147G和Q148R等。此外国外部分地区的调查结果还显示[10]，在未接受过INSTIs治疗的患者中也能检测到主要耐药位点的突变，这些位点多是S147G、G163K、E138T、E138E/K和T66T/I等。而国内初步调查结果表明，我国治疗前人群INSTIs传播耐药率处于较低水平，但也发现一些对INSTIs原发耐药的病例，如一项云南的研究显示[11]，在未接受INSTIs人群中出现对RAL、EVG的高度耐药，但耐药率较低为1.7%；赣州、湖南等地的研究还分别发现了1例经INSTI治疗的患者出现耐药[12]-[13]。另外，长效配方PrEP虽然提供了更便捷的服用方式，有利于提高依从性，但如果PrEP治疗疗程后期发生HIV暴露，长半衰期将可能导致耐药的发生。

 

INSTIs起初都为自费药，对于HIV患者来说有较大经济负担。2019年安徽省成为首个将INSTIs中的DTG和RAL纳入省级医疗保险中的省份后，2023年6月发布的《国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（2023年版）》将多替拉韦钠纳入国家免费药物有条件使用，HIV患者的经济负担上得到了一定缓解。

 

目前INSTIs正扩大应用于临床抗病毒治疗和暴露前后的预防，DTG作为二代药物，有更高的遗传耐药屏障，是目前更为推荐的INSTI，而CAB作为长效药，以口服或者肌肉注射等方式为HIV患者提供更简化和更方便的选择，也许在未来成为新的用药流行趋势。

 

虽然INSTIs有较高的遗传耐药屏障，我国INSTIs耐药流行水平目前处于较低水平，但INSTIs的耐药问题对抗病毒治疗效果的影响仍是无法规避的重要难题。

 

（胡红萍  中国疾控艾防中心）

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

参考文献：:

[1] 中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组 , 中华医学会感 染病学分会艾滋病学组 . 整合酶抑制剂临床应用专家共识 [J]. 中 华临床感染病杂志 , 2018,11(6):433-440.

[2]Engelman AN. Multifaceted HIV integrase functionalities and therapeutic strategies for their inhibition. J Biol Chem. 2019 Oct 11;294(41):15137-15157. doi: 10.1074/jbc.REV119.006901. Epub 2019 Aug 29. PMID: 31467082; PMCID: PMC6791320.

[3]World Health Organization. Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring: recommendations for a public health approach. 2021.

[4]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2018 版)[J]. 新发传染病电子杂志, 2019, 4(2): 65-84.

[5]World Health Organization. Report on the global action plan on HIV drug resistance 2017-2021.

[6]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[J]. 中华内科杂志,2021,60(12):1106-1128.

[7]De Francesco MA, Izzo I, Properzi M, Gargiulo F, Caccuri F, Quiros-Roldan E, Castelli F, Caruso A, Focà E. Prevalence of Integrase Strand Transfer Inhibitors Resistance Mutations in Integrase Strand Transfer Inhibitors-Naive and -Experienced HIV-1 Infected Patients: A Single Center Experience. AIDS Res Hum Retroviruses. 2018 Jul;34(7):570-574. doi: 10.1089/AID.2018.0006.

[8]Fogel JM, Sivay MV, Cummings V, Wilson EA, Hart S, Gamble T, Laeyendecker O, Fernandez RE, Del Rio C, Batey DS, Mayer KH, Farley JE, McKinstry L, Hughes JP, Remien RH, Beyrer C, Eshleman SH. HIV drug resistance in a cohort of HIV-infected MSM in the United States. AIDS. 2020 Jan 1;34(1):91-101. doi: 10.1097/QAD.0000000000002394.

[9]Seatla KK, Maruapula D, Choga WT, Ntsipe T, Mathiba N, Mogwele M, Kapanda M, Nkomo B, Ramaabya D, Makhema J, Mmalane M, Mine M, Kasvosve I, Lockman S, Moyo S, Gaseitsiwe S. HIV-1 Subtype C Drug Resistance Mutations in Heavily Treated Patients Failing Integrase Strand Transfer Inhibitor-Based Regimens in Botswana. Viruses. 2021 Mar 31;13(4):594. doi: 10.3390/v13040594.

[10]McCluskey SM, Kamelian K, Musinguzi N, Kigozi S, Boum Y 2nd, Bwana MB, Muzoora C, Brumme ZL, Carrington M, Carlson J, Foley B, Hunt PW, Martin JN, Bangsberg DR, Harrigan PR, Siedner MJ, Haberer JE, Lee GQ. Pre-treatment integrase inhibitor resistance is uncommon in antiretroviral therapy-naive individuals with HIV-1 subtype A1 and D infections in Uganda. AIDS. 2021 Jun 1;35(7):1083-1089. doi: 10.1097/QAD.0000000000002854. 

[11]邓雪媚, 刘家法, 张米, 等. 云南省HIV/AIDS病人原发性整合酶基 因耐药突变情况[J].中国艾滋病性病, 2019, 25(4): 327-330, 341.

[12]Xie YN, Zhu FX, Zhong YT, Chen YT, Gao Q, Lai XL, Liu JJ, Huang DD, Zhang YN, Chen X. Distribution characteristics of drug resistance mutations of HIV CRF01_AE, CRF07_BC and CRF08_BC from patients under ART in Ganzhou, China. J Antimicrob Chemother. 2021 Oct 11;76(11):2975-2982. doi: 10.1093/jac/dkab296.

[13]梁梦然，邹潇白，贺健梅,等. 湖南省2020年整合酶抑制剂治疗的艾滋病患者HIV耐药突变分析. 中华实验和临床病毒学杂志，2022，36(01):92-96. DOI:10.3760/cma.j.cn112866-20210716-00128.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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