HIV长效制剂 lenacapavir 最新进展
发布日期：2023-08-17
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Lenacapavir (LEN)是一种治疗HIV-1感染的新型衣壳抑制剂。衣壳抑制是一种新的药物治疗机制，它在复制周期的多个阶段阻碍HIV-1，包括原病毒DNA的核运输和病毒粒子的拆卸/组装。
此外，LEN独特的药代动力学特征使其成为长效注射抗逆转录病毒药物。LEN已被FDA批准用于治疗多重耐药HIV-1，作为全面抗逆转录病毒(ARV)治疗方案的一部分。此次批准得到了CAPELLA研究(NCT04150068)结果的支持;然而，额外的试验结果为LEN在其他人群中的使用提供了初步支持。
LEN通过与衣壳蛋白p24亚基结合的新型衣壳抑制机制抑制HIV-1复制。这一过程干扰了HIV-1复制的3个步骤:(1)抑制核输入蛋白与衣壳蛋白的结合(从而阻断原病毒DNA进入细胞核的摄取)，(2)抑制Gag和Gag- pol的正常功能(降低病毒产生衣壳蛋白的能力)，以及(3)破坏衣壳核心的形成，导致产生具有功能失调衣壳的病毒。
在HIV感染者(PLWH)中唯一的LEN联合2/3期研究是CAPELLA。符合条件的参与者为12岁及以上，接受失败的ARV治疗方案(定义为病毒载量[VL]≥400拷贝/mL至少8周)，对4种主要ARV中的3种已知耐药。
根据筛查和队列选择访视之间VL的变化，将符合条件的参与者纳入2个队列中的1个。队列1包括前36名参与者，在筛查和队列选择访问之间VL下降小于0.5 log10(基本上对当前ARV方案无反应)。在研究的前14天，该队列被随机分配接受失败方案加口服LEN负荷剂量(第1和2天600 mg，第8天300 mg)或匹配安慰剂。
第15天，LEN组开始每6个月皮下注射LEN 927 mg;安慰剂组每6个月口服LEN负荷剂量，然后皮下注射LEN。从第15天开始，两组都接受了优化的背景方案。
队列2包括在筛选和队列选择访问之间VL至少降低0.5 log10和/或VL低于400拷贝/mL的参与者。此外，尽管队列1的入组已关闭，但仍被认为有资格入组的参与者被纳入队列2。鉴于这一入组，队列2包含具有显著抗逆转录病毒耐药性的参与者，并且异质性更大，因为它包含一些对当前抗逆转录病毒治疗有反应的参与者和一些没有反应的参与者。队列2的参与者接受开放标签口服LEN负荷剂量，然后皮下LEN结合优化的背景方案。
从队列1确定主要和次要终点。主要终点是到第15天VL下降至少0.5 log10的参与者的百分比(基本上是口服LEN与安慰剂的时间)，次要终点包括26周VL低于50拷贝/mL和VL低于200拷贝/mL的参与者的百分比。LEN组24名参与者中有21名(88%)出现了指定的原发性VL降低，而安慰剂组12名参与者中有2名(17%)出现了指定的原发性VL降低。
在第26周(当队列1的两组均接受皮下LEN加优化的背景治疗时)，36名参与者中有29名(81%)的VL小于50拷贝/毫升，36名参与者中有32名(89%)的VL小于200拷贝/毫升。两个队列中有19名参与者符合耐药分析标准，19.2例中有8例发生LEN耐药相关突变
未见与LEN相关的严重不良事件。注射部位的反应很常见，包括红斑(25%)、肿胀(31%)、疼痛(31%)和结节形成(24%);只有1名参与者由于注射部位反应而停止皮下LEN。最常见的非注射部位反应是恶心(13%)、便秘(11%)和腹泻(11%)。
在很大程度上，CAPELLA试验已经证明，皮下LEN可以作为HTE PLWH抗逆转录病毒治疗方案的一部分，从而显著降低VL.2。目前正在进行的针对treatment-naïve患者的LEN 2期临床试验是CALIBRATE (NCT04143594)。这项开放标签、主动对照的药物试验招募并随机将182名开始抗逆转录病毒治疗的PLWH分配到4个治疗组。纳入标准是HIV-1 RNA水平为200或更多拷贝/mL, CD4细胞计数为200或更多细胞/µL。
同时感染乙型或丙型肝炎的患者被排除在外。第一和第二治疗组接受口服LEN(每日30毫克)引入加联合口服FTC/TAF 14天。各组接受1次皮下注射LEN +每日口服FTC/TAF，连续28周。
如果治疗组1的参与者在第16周和第22周的VL为50或更少拷贝/mL，他们被切换到皮下LEN加每日口服TAF。如果第二组的参与者达到了相同的VL目标，他们将被切换到皮下LEN加每日口服BIC。第三治疗组每日口服LEN +每日口服FTC/ TAF。第四组每日口服BIC/FTC/TAF，作为主动对照。
CALIBRATE试验的主要终点是VL小于50拷贝/ ml的病毒学抑制参与者的百分比。2023年逆转录病毒和机会性感染会议(CROI 2023)包含了治疗第80周的数据，在此期间，1、2、3和4组分别有87%、76%、87%和92%的参与者保持病毒抑制。
研究药物的停药主要是由于疗效或安全性以外的原因，在第1组、第2组和第3组中分别占停药的11%、17%和11%。值得注意的是，CALIBRATE试验是在COVID-19大流行期间进行的，这可能会影响保留率。
次要终点包括CD4计数的变化和不良事件。在第80周，1、2、3和4组的平均CD4细胞计数分别增加272、251、245和260个细胞/µL。首次皮下注射LEN后的注射部位反应包括红斑(27%)、肿胀(23%)和疼痛(19%)。只有4名参与者(接受皮下LEN治疗的4%)因注射部位反应而停药/退出治疗。最常见的非注射部位反应不良事件是头痛(16%)和恶心(13%)。
在第80周，3名参与者(2%)出现LEN耐药，每个LEN治疗组1名;每个参与者在衣壳蛋白中都发生了LEN耐药相关的Q67H和K70R突变。
总的来说，CALIBRATE试验支持皮下LEN联合BIC或TAF作为treatment-naïve人群中HIV-1感染的一种安全、耐受性良好且有效的治疗方案。此外，本研究支持口服LEN联合FTC/TAF治疗同一人群的HIV-1感染。LEN正在目的1和目的2试验中研究HIV暴露前预防。目的1 (NCT04994509)是一项针对生活在南非和乌干达的顺性女性进行HIV暴露前预防的LEN 3期研究。目的2 (NCT04925752)是一项针对顺性男性和出生时性伴侣为男性的跨性别/非双性恋个体进行HIV暴露前预防的LEN 3期研究。
由于艾滋病毒继续表现出对抗逆转录病毒治疗的耐药性，需要新的治疗靶点，LEN应对了这一挑战。通过其对衣壳蛋白的新型抑制，LEN阻断了HIV复制周期的多个阶段。
在CAPELLA试验中，LEN通过将大多数HTE参与者的VL显著降低至低于50拷贝/mL，证明了其潜力，并已获得FDA批准用于治疗该人群中的HIV-1在撰写本文时，LEN仍处于开发/研究阶段，用于treatment-naïve个人。在CALIBRATE试验的第80周，皮下LEN联合TAF或BIC导致绝大多数treatment-naïve参与者基本上无法检测到VL;然而，目前没有其他可用的长效可注射抗逆转录病毒药物可以按类似的间隔给药。
因此，即使皮下LEN被批准用于treatment-naïve PLWH，在具有类似药代动力学特征的其他药物开发出来之前，该人群的初始临床效用将很低。然而，令人兴奋的是，设想未来HIV-1可以用长效注射剂适当治疗，注射间隔时间超过了目前所有可用的选择。
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