大脑化学物质可以激活或抑制休眠的HIV病毒

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染仍然相当普遍，据估计，目前全球约有4000万人感染此病毒。HIV病毒会攻击人体的免疫系统，从而使感染者更容易受到各种感染。

虽然目前尚无治愈艾滋病的方法，但多种治疗方案可以帮助感染者过上健康长寿的生活。接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗后，病毒会处于潜伏状态，基本上“隐藏”在细胞内，形成休眠病毒库。然而，如果停止服药，病毒就会被重新激活，再次引发严重的免疫缺陷。

纽约医学院（位于纽约州瓦尔哈拉）、西南国家灵长类动物研究中心（位于德克萨斯州圣安东尼奥）和爱荷华大学（位于爱荷华州爱荷华市）的研究人员近期一直在研究大脑，特别是细胞释放的微小分子和蛋白质载体，如何影响HIV的持续存在。他们在《分子精神病学》杂志上发表的一篇新论文中，提出了新的发现，揭示了能够激活或抑制潜伏HIV的分子机制。

“我们的团队多年来一直在研究细胞外颗粒，并对其组成以及在宿主健康和疾病中的作用取得了关键性发现，”该论文的共同资深作者 Chioma M. Okeoma 说。

“这篇论文的灵感来源于审稿人对我们美国国立卫生研究院（NIH）拨款申请的批评意见。具体来说，一位审稿人虽然对凝聚体的数据感到兴奋，但建议我们重点研究凝聚体在脑内HIV病毒库中的作用。因此，我们报告的研究结果正是这一建设性批评的成果。”

对猕猴细胞外凝集物的广泛分析 作为研究的一部分，Okeoma、Mohan及其同事从猕猴的大脑中收集了细胞外颗粒，这些猕猴要么未感染病毒，要么感染了灵长类动物的HIV同源病毒——猴免疫缺陷病毒（SIV）。这些是细胞释放到周围环境中的、富含小分子的颗粒，它们可能被膜包裹（即细胞外囊泡或EV），也可能没有膜包裹（即细胞外凝聚物或EC）。

“分离内皮细胞（EPs）很有挑战性，因为该领域目前还没有统一的分离方法，”Okeoma 和 Mohan 解释说。“由于细胞外囊泡（EVs）和内皮细胞（ECs）的理化性质存在重叠，因此将它们分离出来更具挑战性，但这对于正确地将生物学功能归因于相应的颗粒类型——EVs 或 ECs——却至关重要。”

为了有效地从猕猴大脑中分离出内源性神经元颗粒（EPs） ，研究人员开发了一种名为纯化液相色谱法（PPLC）的新方法。该方法使他们能够更可靠地分离这些颗粒，大大减少甚至完全消除了常见的操作问题。

“我们利用PPLC技术从三组恒河猴的基底神经节（大脑的一部分）组织中分离出内皮细胞，”Okeoma和Mohan说道。“第一组是慢性SIV感染且接受载体处理的猴子。第二组是慢性SIV感染且接受D9 - THC处理的猴子。第三组是未感染且接受载体处理的对照猴子。”

研究团队将收集到的内皮细胞储存在零下80摄氏度，随后利用这些细胞开展了多项实验和分析。其中包括第一组旨在探索分离出的内皮细胞功能的实验，以及第二组评估这些颗粒对宿主细胞影响的实验。

“我们首先进行了基于细胞的实验来评估内皮细胞的功能，”作者说。“我们用内皮细胞处理原代人外周血单核细胞和各种细胞系（TZM-GFP、HIV-1感染的U937细胞（U1）、J-Lat GFP、J-Lat Tat-GFP、人小胶质细胞、Huglia（HC69）、CEMx174、Raji和Akata），并用于评估各种宿主细胞的反应。”

为了研究内皮细胞的功能，研究人员使用了多种实验室测试来测量不同的指标。这些测试包括检测细胞是否真正吸收内皮细胞、分析内皮细胞是否会损伤或杀死细胞，以及检测是否形成大型多核细胞（合胞体），这是HIV病毒活跃传播的标志。

他们还进行了一项测试，测量HIV病毒在细胞间传播的效率，这有助于确定细胞是否能促进病毒传播。最后，他们研究了内皮细胞是否能重新激活从HIV感染者体内提取的免疫细胞中潜伏的病毒库。

“随后，我们开展了分子实验，以评估内皮细胞对宿主细胞分子水平的影响，”Okeoma 和 Mohan 说。“我们对细胞的总 RNA、总蛋白和澄清的培养上清液进行了以下检测：使用细胞因子芯片/免疫分析法进行分泌组分析、流式细胞术、ELISA、蛋白质印迹分析、实时定量 PCR (RT-qPCR) 和 RNA-Seq。”

在第二轮测试中，研究团队从含有内皮细胞的细胞中采集了特定物质，以探究这些颗粒如何影响基因活性、蛋白质生成和免疫信号传导。最后，研究人员运用统计技术分析了所有收集到的数据，识别数据集中的特征，并从中得出有意义的结论。

主要发现及其对艾滋病治疗的潜在影响 Okeoma、Mohan及其同事发现，从感染SIV但未经治疗的猕猴脑中采集的内源性大麻素（ECs）能强烈激活潜伏病毒库，增加病毒基因活性、蛋白质产生，并导致病毒在细胞间传播。然而，有趣的是，从接受大麻素治疗的感染猕猴脑中提取的颗粒却能抑制病毒的重新激活。

“已有研究表明，大麻素能够抑制神经炎症，”作者们表示。“此前，我们发现大麻素通过细胞外囊泡（EVs）发挥类似的抗炎作用。而在目前这项关于内皮细胞（ECs）的研究中，我们发现从恒河猴脑（基底神经节）分离出的内皮细胞也具有这种抗炎作用，并且大麻素能够调节内皮细胞的载荷，从而对潜伏的HIV病毒库产生影响。”

总体而言，这些研究人员的发现表明，大脑的化学物质，特别是内源性大麻素（ECs），在潜伏性HIV病毒的激活或抑制中起着关键作用。未来，他们的研究成果有望为开发新的药物和治疗方法铺平道路，从而更好地控制甚至治愈HIV感染。

“既然我们知道内皮细胞能够调节大脑中的HIV病毒库，我们正在研究这些观察到的效应所涉及的机制，”Okeoma和Mohan补充道。“我们还对内皮细胞在大脑衰老和神经退行性疾病中的作用感兴趣，并致力于开发一种能够将内皮细胞用作药物递送平台的系统。”

参考来源：Wasifa Naushad et al, Extracellular condensates (ECs) are endogenous modulators of HIV transcription and latency reactivation, Molecular Psychiatry (2025). DOI: 10.1038/s41380-025-03354-w.

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