英国HIV协会：建议所有40岁以上的HIV感染者使用他汀类药物来预防心血管疾病

本文原名“BHIVA关于使用他汀类药物进行HIV携带者心血管疾病初级预防的快速指南”，文章2023年11月21日由BHIVA发布。BHIVA全称“英国HIV协会（British HIV Association）”，其是一个在英国领先的专业机构，专注于提供HIV护理和治疗的优质、最新的指导和支持。它由医生、护士、科学家和其他在HIV治疗领域的专业人士组成。

文章主要讨论了针对携带HIV的人群进行心血管疾病（CVD）预防的新策略。文中强调了他汀类药物在预防HIV携带者心血管疾病方面的重要性，同时考虑到这一群体中CVD风险可能被低估，提出了相应的药物治疗建议。文章还涵盖了药物选择、药物-药物相互作用、生活方式优化以及药物依从性等多个方面的内容，旨在为HIV携带者提供全面的CVD预防指导。

该指南于 2023 年 11 月发布，并将于 2024 年 11 月进行审核。

引言

研究表明，HIV携带者相比于普通人群或者未感染HIV的对照组，更容易患上动脉粥样硬化心血管疾病（CVD）。针对CVD的初级预防，国家已经制定了关于他汀类药物的指导方针。

考虑到普通人群CVD风险的计算方法可能对HIV携带者的风险评估偏低，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）在其指南中将HIV列为CVD的一个额外风险因素，但对HIV携带者并没有特别的指导建议。

REPRIEVE研究，作为迄今为止针对HIV携带者开展的最大规模的随机试验，发现与服用安慰剂相比，每天服用4毫克匹伐他汀的参与者在重大心血管不良事件（MACE）方面显著减少。基于REPRIEVE研究的成果，我们提供了一些快速的临床实践指导。

虽然他汀类药物在降低CVD风险方面效果显著，但我们仍需强调整体生活方式的优化，尤其是戒烟的重要性。现行的初级预防指南主要关注10年内的CVD风险估算，而我们的目标是降低患者一生中的CVD风险，而不仅仅是接下来的10年。

策略

我们的写作团队确定了本指南的覆盖范围、目标及讨论的主题，并将我们的研究问题定位为“针对HIV携带者的心血管疾病（CVD）预防策略（如他汀类药物）是否有具体的证据支持”。

我们对Medline、Embase和Cochrane图书馆数据库从1995年1月至2023年8月的文献进行了系统性搜索，并且还检索了2021年1月至2023年8月的会议摘要。关于搜索问题和策略的具体细节（包括人群、干预、对比和结果的定义）可以根据需求提供。在编写这份快速指南时，作者们根据重要性自主选择了一些关键的出版物。

我们采用了修改后的建议、评估、发展和评价（GRADE）系统，写作小组成员对这份快速指南中包含的证据质量和建议的强度进行了细致的评估和分级。

建议

• 我们建议，在进行CVD风险评估和讨论药物初级预防时，应该结合全面的生活方式改善措施，包括戒烟和饮食指导。对于需要额外支持的人，应提供适当的多学科支持引导（GPP）。

   

• 我们推荐使用BHIVA监测和国家指南中推荐的工具来评估CVD风险（GPP）。

   

• 我们建议对所有HIV携带者进行初始血脂水平评估（GPP）。

   

• 对于总胆固醇水平超过7.5 mmol/L而无明确原因，或在60岁以下就有冠状动脉疾病个人/直系亲属病史的人，我们建议排查家族性高胆固醇血症（1C级）。

   

• 对于高CVD风险人群，我们推荐根据BHIVA治疗指南优化抗逆转录病毒治疗（1C级）。

   

• 我们建议，不论血脂水平或估计的CVD风险如何，所有40岁或以上的HIV携带者都应被提供他汀类药物用于CVD的初级预防（1B级）。

   

• 我们建议，对于40岁或以上且估计10年CVD风险在5%或更高的HIV携带者，应优先考虑使用他汀类药物进行初级预防（GPP）。

   

• 我们推荐将每日4毫克匹伐他汀作为初级预防的首选药物，待其在英国上市后使用（2A级）。

   

• 作为替代方案，我们建议使用每日20毫克阿托伐他汀（2B级）。

   

• 我们建议，对于正在服用低强度他汀类药物的患者，在临床上合适且耐受的情况下，应切换到中等强度的他汀类药物（GPP）。

   

• 对于不能耐受他汀类药物的患者，我们建议按照国家指南提供其他降脂药物（GPP）。

   

• 在初级保健中开处方和监测用于CVD初级预防的他汀类药物是最佳实践（GPP）。

HIV携带者的CVD风险评估

正如前文所述，现有的CVD风险计算工具可能无法准确评估HIV携带者的风险。因此，CVD风险的评估应基于最新的BHIVA以及相关的国家指南（如NICE 和苏格兰合作指南网络[SIGN] ），这里不再赘述更多细节。

虽然推荐为初级CVD预防使用他汀类药物的决策与估计的CVD风险无关，但与HIV携带者探讨估计风险对于共同决策是非常重要的一部分，这有助于激励他们改变其他风险因素。同样，讨论在不同CVD风险阈值下的治疗需求人数也是有益的（详情见下文）。

另外，虽然提供他汀类药物的建议并不取决于血脂水平，但为了排除家族性高胆固醇血症，对所有HIV携带者进行基线血脂评估是必要的。如果没有相关数据，应在开始服用他汀类药物前进行血脂检测。

对于总胆固醇超过7.5 mmol/L且无明确原因或60岁以下有冠心病个人/直系亲属病史的患者，应考虑家族性高胆固醇血症的可能性。需要注意的是，家族性高胆固醇血症的治疗和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的目标与初级预防的建议有所不同。

证据摘要

他汀类药物在CVD初级预防方面的益处已得到充分认可，并构成了现有指南的基础。但之前缺乏针对HIV携带者的具体证据；REPRIEVE研究旨在弥补这一空白。

在REPRIEVE研究中，7769名处于低至中等CVD风险的HIV携带者（基于美国心脏协会和美国心脏病学院（AHA/ACC）2013年汇总队列方程风险计算器计算的中位10年风险为4.5%，考虑了低密度脂蛋白胆固醇的特定阈值）且基线低密度脂蛋白胆固醇中值为2.8 mmol/L，被随机分配到每日4毫克匹伐他汀或安慰剂。

该研究因为在中位5.1年的随访后MACE减少了35%而被数据安全和监控委员会（DSMB）提前终止，这种效果在各主要亚组中都一致存在。值得注意的是，MACE的相对减少超出了基于低密度脂蛋白胆固醇降低程度预测的17%。

虽然作者推测这可能是由于他汀类药物的多效性（如其抗炎和免疫调节作用）对HIV携带者特别重要，但也可能这一发现反映了在动脉粥样硬化过程早期的干预。如果他汀类药物确实对HIV携带者具有重要的抗炎作用，这可能对减轻其他与年龄相关的并发症的风险或进展有积极影响。

在数据安全和监控委员会（DSMB）的审查过程中，并未发现任何出乎意料的安全问题，两个实验组的不良事件发生情况相似。尽管在匹伐他汀组中肌肉相关症状更为常见，但这种情况在两组中都较为普遍，且多数情况下为轻微，仅有1%的参与者因此退出研究。

三级转氨酶升高或横纹肌溶解症的发生率并无显著差异。在服用他汀类药物的组别中，新发糖尿病的情况更多见，但其发生率并未超过普通人群，并且即使是糖尿病患者，MACE的减少益处依旧存在。

在AHA/ACC CVD风险评分大于10%、5-10%、2.5-5%及小于2.5%的人群中，为预防一例MACE所需的治疗人数（NNT）分别为35、53、149和199。

对于已经在使用中等强度他汀类药物且被建议继续服用的人，可以进行安心指导。然而，对于那些正在使用低强度他汀类药物的人，应建议他们在临床适宜和能够耐受的情况下，切换到中等强度的他汀类药物。

向所有HIV携带者提供他汀类药物的建议，包括那些估计10年风险低于10%的人群，这与NICE指南的建议是一致的：“不要因为某人的10年QRISK3评分低于10%而排除脂质调节治疗……特别是当他们愿意服用他汀类药物或存在风险被低估的可能时。”

英国国家医疗服务（NHS）英格兰分部制定了一份针对CVD初级预防的血脂管理流程图，建议在开始服用他汀类药物后3个月检查非空腹血脂。

英国联合心血管疾病预防协会（JBS3）为心血管疾病预防提出的共识建议中，概述了脂质目标（撰写本文时，推荐的目标低密度脂蛋白胆固醇水平应低于1.8 mmol/L）。

沟通和处方

鉴于这些建议与现有的国家指南中关于初级预防使用他汀类药物的建议一致，因此处方应在初级保健中进行。

明确向全科医生沟通，阐明理由、推荐剂量（考虑任何药物间的相互作用）并请求在开始治疗后3个月检查是否达到JBS3的目标（撰写本文时的低密度脂蛋白胆固醇<1.8 mmol/L）是至关重要的。

我们建议，在初级保健中请求开始使用他汀类药物时，应考虑包含以下信息：“向所有HIV携带者提供他汀类药物的建议，包括那些估计10年风险低于10%的人，这与NICE指南是一致的；NICE建议，即使个人的10年QRISK3评分低于10%，如果存在风险可能被低估的情况，如HIV携带者，则不应排除脂质调节治疗。”

如果在HIV服务中的常规监控中发现低密度脂蛋白胆固醇降低效果不理想，应该向全科医生报告这一情况，并建议在允许的药物-药物相互作用范围内，根据他们的常规做法加强治疗。

对于那些未向全科医生披露自己HIV阳性状态或未注册全科医生的患者，应鼓励他们这样做。在绝对必要的情况下，根据当地的实践和资源情况，HIV诊所可能会选择开始和/或继续使用他汀类药物。

不良事件

在他汀类药物中，最常见的不良事件包括肌病、横纹肌溶解症（两者都较为罕见，估计发病率分别为每10万人年5例和1.6例）以及肝功能检测异常。匹伐他汀的安全性与相当剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀和低剂量普伐他汀类似。

在REPRIEVE研究中，匹伐他汀组和安慰剂组的不良事件发生率相仿。即使在长期治疗期间使用较高剂量，总体上不良事件的发生率依然很低。在REPRIEVE研究中，肌肉相关症状的发生率总体上很低：在匹伐他汀组为2.3%，而在安慰剂组为1.4%，仅有1.1%的参与者因此而停止治疗。

还有研究报告指出，新发糖尿病与他汀类药物的使用之间存在关联。在对13个他汀类药物试验进行的荟萃分析中，发现使用他汀类药物与新发糖尿病的相对风险增加9%有关，老年人被认为是一个风险因素，但绝对风险较低（1-1.2%）。总体来看，治疗255人（95%置信区间150-852）4年可能导致一个额外的糖尿病病例。

在三个大型随机临床试验中，基线空腹血糖水平、体质指数、高血压和空腹甘油三酯独立预测了新发2型糖尿病的发展。在以前的研究中，匹伐他汀被证明对葡萄糖代谢有中性或积极作用。在REPRIEVE研究中，与安慰剂组相比，服用匹伐他汀的人中糖尿病的发生率更高（分别为5.3%和4.0%），但在糖尿病患者中，匹伐他汀对MACE的益处依然显著。

治疗对血糖水平没有显著影响，而且REPRIEVE研究两组的新发糖尿病发生率与美国普通人群相似。鉴于过重是引发胰岛素抵抗的一个重要因素，提供关于理想体重和适当生活方式改变的建议至关重要。

在有肝脏疾病史、过量饮酒或中度至重度肾功能损害的人群中，或者在与可能引起肌病的药物（如纤维酸类或烟酸）同时使用时，应谨慎使用匹伐他汀。

对于无法服用或不耐受他汀类药物的人，应遵循相关的国家指导原则。NICE建议考虑使用依折麦布，并在依折麦布未能充分降低低密度脂蛋白胆固醇时考虑使用苯哌酸。

英国国家医疗服务（NHS）英格兰建议遵循加速访问协作组关于他汀类药物不耐受的算法，并将依折麦布作为替代药物，在低密度脂蛋白胆固醇或非高密度脂蛋白胆固醇降低不足时添加苯哌酸。

药物-药物相互作用

匹伐他汀

与洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦、依非韦伦或考比司他联合使用匹伐他汀可能会导致匹伐他汀暴露量的轻微变化，但这通常在临床上不具有显著性。与阿扎那韦单独使用时，已观察到匹伐他汀暴露量增加，因此应该从最低剂量开始使用匹伐他汀，并根据临床反应逐步调整剂量，无论是与激增或未激增的阿扎那韦联用。

此外，蛋白酶抑制剂和考比司他可能抑制匹伐他汀的肝细胞摄取，尽管药物暴露量增加，但可能会导致效果降低。在这种情况下，应考虑优化抗逆转录病毒治疗，尽可能移除蛋白酶抑制剂或药代动力学助推剂。

阿托伐他汀

与利托那韦或考比司他增效的达芦那韦或艾维拉韦联合使用会增加阿托伐他汀的浓度；因此，我们建议从最低可能的阿托伐他汀剂量开始，每天剂量不超过40毫克，并需要进行仔细的安全监控。

与利托那韦或考比司他增效的阿扎那韦联合使用阿托伐他汀，预计或已证实会显著增加阿托伐他汀的暴露量。虽然不建议联合使用，但在不可避免的情况下，我们建议从最低可能的阿托伐他汀剂量开始，每天剂量不超过10毫克。

与洛匹那韦/利托那韦联合使用会显著提高阿托伐他汀的浓度；因此，我们建议使用最低可能的阿托伐他汀起始剂量，每天剂量不超过20毫克，并需要进行仔细的安全监控。

与依非韦伦联合使用阿托伐他汀可能导致阿托伐他汀血浆浓度降低，因此可能需要增加阿托伐他汀的剂量。我们建议监测血脂值，并根据临床反应调整阿托伐他汀的剂量。

依折麦布

依折麦布通过尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGTs）进行葡糖醛酸化，是OATP1B1的底物。阿扎那韦/考比司他和阿扎那韦/利托那韦可能会增加依折麦布的浓度。建议从最低可能的剂量开始，并进行密切监测。

苯哌酸

苯哌酸通过UGT2B7葡糖醛酸化；因此，利托那韦可能会降低苯哌酸的浓度，但由于苯哌酸消除涉及多个途径，其临床相关性尚不明确。

依非韦伦可能会增加苯哌酸的暴露量，但根据与其他UGT抑制剂的相互作用研究，这种增加可能在临床上不具有显著性。

有关药物-药物相互作用的更多信息，请参考利物浦大学HIV药物相互作用网站（hiv-druginteractions.org）。

处方和沟通

HIV服务部门应根据BHIVA监测指南评估CVD风险。对于被推荐使用他汀类药物的患者，这一建议应通知给他们的全科医生，如果患者决定开始使用他汀类药物，应由全科医生来开具处方。任何沟通中都应强调，由于HIV携带者面临更高的CVD风险，因此推荐使用不同阈值的他汀类药物进行初级预防，这与NICE和SIGN指南相一致。

对于未注册全科医生的患者，或者在从全科医生那里获得他汀类药物时遇到障碍的患者，HIV诊所应负责相应的开处方和监测工作。

通常预期由开具处方的服务机构来进行他汀类药物的依从性评估，但我们建议HIV诊所至少每年主动关注依从性问题，理想情况下是在评估抗逆转录病毒治疗依从性时同步进行。

生活方式优化

所有人都应该获得与生活方式优化相关的建议和指导，包括：

• 戒烟：在吸烟者中，他汀类药物的效益会减少。

• 运动、饮食和体重管理。

• 饮酒习惯。

资源示例

资源示例包括：

• SIGN ：关于一般生活方式的建议。

• HEART UK健康生活。

• NHS网站：包括有关盐摄入和血压的一般生活方式建议。

依从性

应定期回顾对抗逆转录病毒药物的依从性，遵循现有指南，并根据个案情况定期讨论和评估额外药物负担的潜在影响。

匹伐他汀和阿托伐他汀都是每天一次的药物，可在任何时间服用，无论饭前饭后。对于正在进行每日一次抗逆转录病毒治疗的患者，我们建议他们与当前的抗逆转录病毒治疗同时服用他汀类药物。

虽然处方医生应负责监测药物依从性，但如果主护理团队负责此项工作，HIV团队也应检查并促进他汀类药物的依从性。

他汀类药物的强度

根据AHA/ACC的分类，他汀类药物分为低强度、中强度和高强度（见下表）。

注释：

BHIVA: 英国HIV协会（British HIV Association）。它是一个致力于HIV治疗和管理的专业机构。

CVD: 心血管疾病（Cardiovascular Disease）。这是一个通用术语，指代与心脏和血管系统有关的各种疾病。

NICE: 英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence）。这是一个提供国家级卫生和护理指导、建议、信息和标准的机构。

SIGN: 苏格兰合作指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network）。该组织制定医疗健康指南，旨在改善苏格兰的医疗质量和治疗效果。

AHA/ACC: 美国心脏协会/美国心脏病学院（American Heart Association/American College of Cardiology）。这两个机构是心脏健康和心脏病学领域的主要专业组织。

UGTs: 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferases）。这是一类参与药物代谢的酶。

OATP1B1: 有机阴离子转运多肽1B1（Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1）。这是一种参与药物运输的蛋白质。