研究表明：HIV感染者更易患上心理健康障碍，但接受ART治疗能显著降低这一风险

本文原题为“抗逆转录病毒治疗减轻了美国人群中与HIV感染相关的高精神健康障碍风险”，作者为Djibril M. Ba等人。文章2023年11月7日发表在《Open Forum Infectious Diseases》上，这是一本专门讨论传染病领域的开放获取期刊，涵盖了关于传染病诊断、治疗、预防以及相关公共卫生问题的研究和论文。

《Open Forum Infectious Diseases》是由Infectious Diseases Society of America (IDSA) 和 HIV Medicine Association 运营的一份同行评审的开放获取科学期刊，专注于传染病领域。该期刊由Oxford University Press在线出版。

这篇文章是关于一项大规模实际数据研究，研究发现感染HIV的人相较于未感染HIV的人，有更高的心理健康障碍（MHDs）风险。研究使用美国的MarketScan医疗索赔数据库，涵盖了超过30万名参与者。

结果表明，对于感染HIV的人群，接受抗逆转录病毒治疗（ART）可以降低发展MHDs的风险。这一发现强调了在HIV治疗中整合心理健康筛查和服务的重要性，以减少HIV和心理健康问题的联合负担，提高生活质量。尽管研究具有一定的限制，但它为HIV治疗与心理健康之间的关系提供了新的实际数据证据。

背景：目前还不明确采用抗逆转录病毒治疗（ART）来治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）是否能降低感染HIV者（PWH）患上心理健康障碍（MHDs）的风险。我们的研究旨在探讨HIV与MHDs之间的联系，并了解ART治疗是否能降低美国成年人群中PWH的MHDs风险。

方法：我们利用2016至2020年的Merative Market Scan医疗索赔数据库进行了实际调查，识别了根据国际疾病分类第十版临床修订版代码诊断的HIV患者及未感染HIV的个体。我们采用了多变量分层Cox比例风险回归模型，考虑了各种可能的混杂因素，来研究HIV治疗状态与MHDs的关系。我们还特别探究了ART在HIV生活和MHDs关系中的修正作用。

结果：研究包括313,539名参与者，平均年龄为44.2岁（标准偏差11.4岁），其中81.2%为男性，50.9%居住在美国南部。在671,880人年的跟踪期间，共发现46,235例新发MHD病例。多变量Cox比例风险模型显示，患HIV与更高的新发MHDs风险有关。

与未感染HIV的人群相比，接受治疗的HIV患者的调整风险比为1.85（95%置信区间1.79–1.92；P < .001），未接受治疗的HIV患者为2.70（95%置信区间2.59–2.82；P < .001）。在男性、18至34岁年龄段以及非超重/肥胖人群中，HIV与MHDs之间的关联更为显著（所有交互作用P值< .001）。

结论：HIV增加了患上MHDs的风险，但接受HIV治疗能显著降低这一风险。

人类免疫缺陷病毒（HIV）在美国依然是一个重要的公共健康议题。据疾病控制与预防中心（CDC）的报告，2019年底美国约有120万感染HIV的人群（PWH）。尽管医学界在HIV研究上取得了显著进展，但HIV至今仍无法完全治愈。

然而，抗逆转录病毒治疗（ART）在控制疾病进程、提高生活质量和延长预期寿命方面效果显著。ART通常是一种包含三种或更多抗逆转录病毒药物的治疗方案。过去40年来，美国在HIV的预防、治疗和护理方面取得了巨大进步，并提出了一项旨在到2030年将新HIV感染减少90%的终结HIV流行计划。

心理健康障碍（MHDs），包括重度抑郁症，是美国面临的一大公共卫生挑战和严重医疗问题。它们是全球疾病负担的关键因素，与慢性疾病的发生率、自杀尝试、医疗成本、残疾和功能障碍的增加密切相关。据国家心理健康研究所统计，几乎五分之一的美国成年人患有某种心理疾病，约5200万人受其影响。

每年，约有1900万美国成年人（占成年人口的9.5%）患有抑郁症。研究表明，心理健康问题是感染HIV人群中最常见的合并症之一。

到目前为止，关于HIV与心理健康障碍（MHDs）之间的联系的流行病学研究报告不多。这些研究的局限性包括未评估HIV治疗对MHDs风险的影响，或未包括所有类型的MHDs。

此外，这些研究也没有探讨接受抗逆转录病毒治疗（ART）的感染HIV者（PWH）是否在发展MHDs的风险上有所不同。例如，Mirza等人的研究仅限于美国军事人员，并且研究人群几乎全为男性（97%的PWH是男性）。

研究显示，大约56%的服役HIV感染者比未感染HIV者更容易患上MHDs。另一项在美国进行的研究发现，感染HIV的男男性行为者（MSM）中，睡眠障碍与抑郁症的显著增加有关。Gooden等人在英国进行的最新研究表明，与未感染HIV的人相比，PWH更容易患上复合心理疾病、抑郁症、焦虑症和严重精神疾病。

据我们所知，还没有研究利用大型美国有保险人群来调查ART是否能减轻PWH患MHDs的风险。我们的研究旨在填补这一研究空白，探究HIV与MHDs之间的关系以及ART治疗是否改变了美国成年人群中PWH患MHDs的风险。

数据来源

这项分析基于2016年至2020年期间前瞻性收集的Merative Market Scan商业索赔和遭遇数据库。Merative Market Scan研究数据库是进行医疗保健研究的最大且历史最悠久的全国性纵向索赔数据库之一，涵盖了超过275万个去身份化的独特患者数据。Market Scan数据库涵盖了美国50个州及哥伦比亚特区内的大型雇主和健康计划的员工及其家庭成员。

通过对详细的患者级医疗索赔信息的长期追踪，我们能够获得包括年龄、性别、地理位置等人口特征，以及住院和门诊医疗信息、详细的处方药信息和财务信息在内的全面数据。Market Scan研究数据库完全遵守1996年健康保险便携性和责任法案（HIPAA）。

Market  Scan数据库在大型流行病学成果和健康经济学研究中得到广泛应用。本研究方案经宾夕法尼亚州立大学机构审查委员会审查，并确定为非人类受试者研究。对于这项基于去身份化数据的次级分析，个别知情同意要求被豁免。

团队构建和暴露评估

我们使用国际疾病分类第十版临床修改版（ICD-10-CM）代码（参见补充表3）识别了年龄在18至63岁之间的HIV感染者（PWH），时间跨度为2017年1月1日至2019年12月31日。由于数据库中未感染HIV的人数非常庞大（超过3000万），我们因此为每个按出生年份和性别划分的PWH组别随机选择了10倍未感染HIV的人数。

对这些非HIV患者，我们随机指定了一个介于2017年1月1日到2019年12月31日之间的假定指标日期。PWH和未感染HIV的人在指标日期之前均未被诊断出MHDs。PWH和未感染HIV的人至少在指标日期前后各保持了12个月的连续注册。

在排除已患有MHDs的人后，我们共识别出37,329名PWH和373,290名未感染HIV的人。在排除了之前被诊断出MHDs的个体后，共有26,410名PWH和287,129名未被诊断为HIV的人被包含在当前分析中。我们识别了17,830名在MHDs发作前有ART相关药物处方的PWH（见补充表4）以及8,580名未接受治疗的患者。

对于接受治疗的PWH，我们将接受HIV治疗的最早日期作为指标日期；而对于未接受治疗的PWH，我们使用首次观察到HIV诊断代码的日期。

在我们的主要分析中，根据HIV感染和治疗状态，参与者被划分为三个类别：未感染HIV的人、接受治疗的PWH和未接受治疗的PWH。

结果评估

主要研究结果是任何心理健康障碍（MHDs）的综合情况，这是通过使用国际疾病分类第十版（ICD-10）中的心理健康诊断或物质滥用障碍代码来定义的，与之前的研究相同（见补充表3），这些是在随访期间指标日期之后发生的。作为次要结果，我们还探究了HIV与各个MHD类别（包括精神病、重度抑郁症、其他情绪障碍、焦虑及相关障碍和其他心理健康状况）之间的关联。

潜在混杂因素评估

我们从Market Scan数据库中直接提取了关于年龄（以年计）、性别（男/女）、居住地（城市/乡村）以及美国人口普查区域（南部、西部、中西部、东北部）的人口统计数据。

基于对相关文献的全面回顾，我们在基线阶段（例如，在指标日期前12个月）识别了以下潜在的混杂因素，并使用了它们相应的ICD-10-CM代码（见补充表3）：超重/肥胖、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、缺血性心脏病、充血性心力衰竭（CHF）、高血压、糖尿病、慢性肾病（CKD）、血脂异常和中风，每个因素均以“是/否”进行分类。

统计分析

我们计算了从每位参与者的指标日期起至感兴趣结果（MHD）首次发生、注册终止或研究期限结束（2020年12月31日）期间的随访人年，以最早发生的情况为准。将HIV状态视为主要的暴露因素。我们通过年龄调整后的百分比（对分类变量）以及平均值和标准偏差（对连续变量）来计算并呈现了按HIV状态分层的患者特征的描述性统计。

首先，我们应用了一个调整了年龄和性别的分层Cox比例风险回归模型来计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）。随后，我们运行了一个简化的多变量分层Cox回归模型，对所有潜在的混杂因素进行了调整。

我们还进行了亚组分析，计算了每个亚组中两个团队的每1000人年（PY）的未调整发病率及其对应的95%CI。

考虑到HIV通常与多种合并疾病有关，我们进行了几项敏感性分析，以验证我们结果的稳健性并应对残留混杂的可能性。首先，我们基于倾向性得分分层（倾向性得分分层方法）进行了分析。

倾向性得分是基于完整模型中协变量的逻辑回归模型估算出来的，旨在平衡PWH和未感染HIV人群之间的基线数据。其次，我们进一步排除了服用抗精神病药物、抗抑郁药和抗焦虑药的人群。第三，我们重新分析了那些在排除了超重/肥胖、NAFLD、缺血性心脏病、CHF、高血压、糖尿病、CKD、血脂异常和中风等合并症后没有任何明显合并症的个体。

第四，我们评估了包括HIV、特别是年龄（岁）和性别（HIV和MHDs的两个主要风险因素）以及与MHD风险相关的肥胖交互作用的模型，这是通过控制上述相同协变量的-2对数似然比来完成的。当观察到显著交互作用时，进行了更进一步的亚组分析。

通过对数-对数生存曲线检验了比例风险假设。数据使用双尾α水平为.05在SAS软件版本9.4（SA SInstitute,Cary,North Carolina）和R软件版本3.6.2（R Foundation for Statistical Computing,Vienna,Austria）中进行了分析。

在这项涵盖了313,539人的分析中，大多数受访者是居住在美国南部的男性，平均年龄约为44岁。在将近672,000人年的追踪期间，我们发现了超过46,000例心理健康障碍的新病例。

其中，未接受治疗的HIV感染者更容易患有一些长期健康问题，比如超重、肥胖、糖尿病、中风、心脏病等。此外，我们还通过对数-对数生存曲线验证了三组数据的比例风险假设，发现这些曲线基本保持平行，符合比例风险的标准（见附加图表）。

在男性中，未经调整的心理健康障碍（MHDs）发病率在未接受治疗的感染HIV者（PWH）中更高（每1000人年180.4例），相比之下，未感染HIV者的发病率为每1000人年59.0例。尽管在女性中未经调整的发病率之间没有统计学上的显著差异。

在18至34岁年龄组中，未接受治疗的PWH的MHDs未经调整的发病率最高（每1000人年209.3例），与未感染HIV者（每1000人年69.5例）相比更高（参见补充表1）。

居住在南部地区的未接受治疗的PWH的MHDs发病率更高（每1000人年187.7例），与未感染HIV者（每1000人年65.0例）相比。接下来，我们在这三个团队中检查了多个MHDs的主要风险因素（参见补充表1）。

在超重/肥胖、NAFLD、高血压、糖尿病、缺血性心脏病、CHF和CKD的个体中，未接受治疗的PWH的MHDs未经调整的发病率始终高于未感染HIV者。总体来看，未接受治疗的PWH的MHDs未经调整的发病率更高（每1000人年168.9例），与未感染HIV者（每1000人年63.5例）相比更高（见表2，图1）。

在我们完全分层的Cox模型中控制了潜在混杂因素后，感染HIV者（PWH）与更高的发展心理健康障碍（MHDs）风险相关（见表2）。与未感染HIV者相比，接受治疗的PWH的调整后风险比（HR）为1.85（95%置信区间，1.79–1.92；P<.001），而未接受任何治疗的PWH为2.70（95%置信区间，2.59–2.82；P<.001）（见表3）。

使用倾向性得分分层进行的分析以及排除服用抗精神病药、抗抑郁药和抗焦虑药的参与者所得结果与观察到的结果相似（见表2）。排除其他常见慢性疾病（如超重/肥胖、NAFLD、高血压、糖尿病、血脂异常、中风、缺血性心脏病、CHF、CKD）的参与者后，结果也类似（见表2）。

当将每个单独类别的MHDs作为结果进行考察时，也观察到了相似的模式（见表3）。在男性相比女性、18至34岁相比55至63岁的年龄组，以及非超重/肥胖相比肥胖个体中，观察到HIV与MHDs之间更强的关联（所有交互作用P值<.001）（参见补充表2）。

在这项涵盖313,539名个体的大规模研究中，我们使用了Market Scan索赔数据库，发现感染HIV者（PWH）与未感染HIV的人相比，发展综合性心理健康障碍（MHDs）的风险增加。当作为结果单独考察各个MHD诊断时，也观察到了相似的模式。

这些关联独立于人口统计特征和主要慢性疾病。用抗逆转录病毒治疗（ART）治疗HIV与较低的MHDs风险相关，相比于那些未接受治疗的人。

据我们所知，我们的研究是首次尝试使用美国有保险人群的大型实际数据来确定使用ART治疗HIV是否与较低的MHDs风险相关。HIV治疗与降低MHDs显著相关，但风险水平未降至未感染HIV者的水平。这种风险在性别、年龄组和是否超重/肥胖方面存在差异。

这些发现强调了在感染HIV者（PWH）治疗中整合心理健康筛查和服务的重要性。在PWH中改善MHDs的筛查，无论是在HIV治疗的背景下还是在未接受治疗的情况下，都可以为链接到心理健康护理提供机会。

尽管存在许多HIV和心理健康护理整合的模式，但护理的碎片化常常导致实施困难。随着美国HIV流行的持续老龄化，PWH的MHD负担可能会继续增长，但这一人群中的MHDs使自杀死亡风险增加近100倍。

大量证据表明，交叉因素使个体同时面临HIV和MHDs的风险。结构性因素，如贫困住房和不足的社区环境，既与HIV的获得有关，也与不良的心理健康结果有关。此外，HIV对神经元可能有直接的病理生理作用是可信的，因为HIV是神经亲和性的，这可能会加剧包括心理健康在内的大脑疾病。

同时，男男性行为者（MSM）在美国承担着HIV的最高负担，近四分之三的新HIV诊断发生在MSM中，而他们同时经历着同性恋歧视和歧视，这可能导致心理健康恶化。HIV相关的污名和生活在HIV中的慢性压力可能进一步加剧这些脆弱性。

HIV相关的污名和孤独感部分解释了老年HIV阳性成年人中的抑郁，这表明减少污名和增加社会支持的干预措施可能有助于抗击PWH中抑郁的增加。

研究表明，接受积极的情感和社会支持与PWH的心理健康负担呈负相关。此外，在PWH中，有合理的生物学机制表明，慢性免疫激活可能导致较差的心理健康结果，特别是在PWH中的抑郁。我们的发现表明，这种效应可能受到HIV治疗的调节。

以往的研究表明，患有心理健康障碍（MHDs）的人不太可能参与HIV护理，并且对治疗的依从性较差。我们的发现表明，反之亦然——接受HIV治疗的人比未接受HIV治疗的人发展MHDs的可能性更低。这些发现表明，除了将MHD治疗与HIV治疗整合外，为寻求MHD治疗的人提供链接到HIV护理的机会可以帮助减少由于HIV未受抑制引起的HIV相关疾病。

研究优势和局限性

我们研究的优点包括基于大量感染HIV者（PWH）和未感染HIV对照组的纵向数据进行分析。据我们所知，这也是第一个使用全国实际数据研究HIV治疗与心理健康障碍（MHDs）之间关联的大样本商业保险患者研究。然而，我们的研究也有一些限制，解读结果时应注意这些限制。

这是一项使用美国医疗索赔数据的观察性研究，因此不能推断因果关系。我们目前的研究设计包括了那些在指标日期前后各一年内持续注册私人保险计划的人，因此存在一些选择偏见，但这种持续注册使我们能够为健康历史设定一些边界。此外，由于数据库的复杂性和缺乏额外信息，我们无法对目前研究中特定抗逆转录病毒治疗（ART）方案对发展MHDs风险进行分析。

尽管所有数据都是回顾性收集的，但个体是前瞻性地跟踪随访，以确定感兴趣的结果。我们无法解释未被诊断出MHDs且可能不太可能开始ART的个体；因此，我们的发现，即接受ART的PWH不太可能发展MHDs，可能受到这一未测量因素的混淆。

我们承认，基于索赔的数据库可能由于诊断或药物的错误报告或漏报而对患者进行错误分类。此外，Market Scan数据库不包含种族或族裔数据，因此无法进行分析以评估MHDs与HIV或HIV治疗状态之间的关系是否受种族/族裔混淆。

尽管存在这些局限性，我们认为这项研究提供了有关HIV治疗与MHDs之间关联的新的美国实际数据证据。

这项大型实际数据研究的发现表明，HIV与增加的心理健康障碍（MHDs）风险相关，这与以往的研究一致。我们的研究表明，在感染HIV者（PWH）中，接受抗逆转录病毒治疗（ART）与相比未接受治疗的人更低的MHDs风险相关。我们的发现强调了在PWH中使用ART以减少不良健康结果（包括MHDs）的风险并提高生活质量的重要性。

注释：

HIV-Human Immunodeficiency Virus，即人类免疫缺陷病毒。

MHDs-Mental Health Disorders，即心理健康障碍。

ART-Antiretroviral Therapy，即抗逆转录病毒治疗。

PWH-People With HIV，即感染HIV的人群。

PY-person-years，即人年。这是流行病学研究中用于量化每个研究参与者对总观察期的时间贡献的一种度量方法。