感染者需要小心的哪些HIV重复感染
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2024-01-09 23:21:27点击：
2019 年 11 月 7 日，雅培诊断公司 (Abbott Diagnostics) 的一组研究人员在颇受尊敬（但通常不令人兴奋）的《获得性免疫缺陷综合症杂志》上发表了一篇文章。它报告了 CG-0018a-01 的 DNA 序列，这是 2001 年在刚果民主共和国收集的一种不知名的 HIV 毒株。到目前为止，如此平淡无奇。
但事实证明，CG-0018a-01 在基因上与之前发现的两种 HIV 毒株相似，并且三种相关 HIV 毒株的集合足以定义该病毒的一个新家族或亚型。
欢迎来到世界，HIV L 亚型，这是本世纪发现的第一个新的 HIV 亚型。并提示 CNN 和《纽约邮报》等媒体的主流新闻报道。
但即使在最初的报道中，也有迹象表明，围绕这个故事的宣传可能比 L 亚型本身对人类产生的影响更大。美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 所长、医学博士安东尼·福奇 (Anthony Fauci) 向 CNN 表示：“没有理由恐慌，甚至没有理由担心。” “感染这种病毒的人并不多。这是一个异常值。”
然而，这一事件确实引发了一些更广泛的问题。HIV亚型的意义是什么？艾滋病毒感染者或担心艾滋病毒的人是否应该担心再次感染新亚型的可能性？
HIV 的家谱：一系列不需要的星爆
存在亚型是因为艾滋病毒虽小但数量多。在一个未经治疗的个体体内，艾滋病毒每天会产生超过十亿个自身拷贝。当它制作这些副本时，它会故意草率地进行，从而产生大量的变体。
其结果是产生巨大的遗传变异：单一 HIV 亚型内的遗传变异百分比是人类和黑猩猩之间遗传变异百分比的 10 倍以上。两种不同的艾滋病毒亚型之间的变异又增加了两倍。
这种所谓的“星爆多样性”为艾滋病毒创造了一种家谱，产生了分支，然后成为它们自己的家族。HIV-1 的主要组（即 M 组）是造成全世界绝大多数 HIV 感染的原因。M组的组成部分有10个子分支或亚型，它们因地理位置而异。最值得注意的是：
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A 亚型，在东非部分地区、俄罗斯和前苏联国家最常见。
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在亚洲其他地区和西非，最常见的菌株被称为“循环重组形式”（CRF）——两种不同亚型片段的基因混搭。
为什么 HIV 亚型很重要？
HIV 毒株的所有这些多样性对研究人员来说很重要，原因有几个。
首先，HIV 诊断需要检测所有这些菌株——事实上，这就是 Abbott Diagnostics 最初对 L 亚型感兴趣的原因。得益于之前了解 HIV 多样性的工作，“我们的测试现在非常好，我们可以检测到所有 HIV-1 群体，甚至 HIV-2，”加州大学圣地亚哥分校的病毒学家 Davey Smith 医学博士说。这增强了人们对阴性检测结果的信心，理想情况下可以减少即使在多次阴性检测后仍对艾滋病毒感染持续恐惧的人数。
其次，艾滋病毒流行病学家利用艾滋病毒株的多样性来了解病毒如何在不同人群中传播，这可能会影响艾滋病毒预防工作所采用的策略。
第三，或许也是最关键的一点是，任何未来的疫苗如果要真正有效，都需要能够预防所有艾滋病病毒株。HIV 的外层是最容易发生变异的区域，这使得制造针对所有 HIV 毒株的疫苗特别困难。
这就是为什么亚型对科学家来说很重要。但感染亚型对于艾滋病毒感染者来说重要吗？
“在所有需要担心的事情中，这不是一件，”史密斯说。“事实上，目前的治疗并不重要”——对于 L 亚型和之前已知的亚型来说都是如此。
关于 L 亚型的发现，史密斯说道：“这就像找到了一个失踪的表弟；很高兴知道它就在那里，但就我们如何测试或如何治疗[被诊断出患有艾滋病毒的人]而言并不重要。”
HIV 亚型对 HIV 治疗和疾病进展影响不大
早在 L 亚型出现之前，艾滋病毒专家就对新的艾滋病毒亚型可能意味着什么感到紧张。
当第一个 HIV 药物在 20 世纪 80 年代和 90 年代进行研究时，抗逆转录病毒治疗的临床试验几乎全部针对 B 亚型美国患者进行。但 B 亚型仅占全球 HIV 感染的 12%。
当人们得知 HIV 治疗也适用于其他亚型（包括 C 亚型）时，大家松了一口气，全球大约一半的感染都是由 C 亚型引起的。“我们很幸运，”史密斯说。
一些艾滋病毒亚型确实更常见地具有某些耐药突变，或者更容易对某些类型的抗逆转录病毒药物产生耐药性，但这可以通过在开始治疗之前进行艾滋病毒耐药性测试来解决。史密斯说，“目前的治疗效果非常好，可以解决这些问题。”
然而，治疗并不是亚型唯一需要担心的问题。“有一些证据表明，其中一些亚型可能会导致疾病进展更快，”史密斯说。但他很快指出，即使这样的事情是真的，找到确凿证据的困难“告诉我这并不是一个很大的影响，”他说。
此外，即使关于亚型和疾病进展的有限证据也来自对乌干达和肯尼亚尚未接受艾滋病毒治疗的人的研究。从那时起，诊断后立即开始艾滋病毒治疗已成为全球建议，这一点已变得有些学术化。
旧金山公共部门 Bridge HIV 临床研究医学主任 Hyman Scott 医学博士、公共卫生硕士表示，由于所有这些因素，关注亚型“并不是向 HIV 提供者传递信息的优先事项”。健康。
HIV重复感染实际发生的频率是多少？它有多危险？
科学告诉我们，初始感染株的亚型对于决定艾滋病毒治疗是否有效或艾滋病毒疾病进展的速度并不是特别重要。但是，已经感染艾滋病毒的人二次感染的可能性又如何呢？
2002 年，第十四届国际艾滋病大会上公布的数据为艾滋病毒感染者带来了可怕的新前景。哈佛大学马萨诸塞州总医院的著名临床医生兼研究员布鲁斯·沃克医学博士报告称，一名艾滋病毒感染者已被第二种艾滋病毒株重复感染（有时也称为“再感染”）。2000 年的一次重复感染报告被证明是一场虚惊，但沃克病例得到了证实，同年还发布了另外两份病例报告。
即使在处理了初步诊断带来的震惊之后，这些发现仍然表明，艾滋病毒呈阳性的人似乎仍然担心自己可能会被另一种艾滋病毒株重复感染，而且可能是比现有感染毒力更强的病毒株。
NIAID 的 Andrew Redd 博士对此很感兴趣。“是的，艾滋病毒重复感染确实发生，但[关于重复感染的报道]都是轶事，”他说。“我对重复感染发生的频率很感兴趣。”
雷德在乌干达拉凯的一个独特人群中寻找答案。从 20 世纪 90 年代开始，在该国提供抗逆转录病毒治疗之前，拉凯人民就收到了艾滋病毒预防信息，并定期进行监测，以追踪艾滋病毒的传播情况。雷德重新检查了这些历史血样，并在几项研究中发现“重复感染率大致相当于初始感染率。这向我们表明，在许多情况下，对初次感染艾滋病毒的自然免疫反应不足以保护您免受第二次感染。”
这一发现对开发艾滋病毒疫苗也具有巨大影响。如果感染某种实际的艾滋病病毒毒株无法保护某人免于未来再次感染，那么疫苗还有什么希望呢？
但更紧迫的问题是这对于已经感染艾滋病毒的人意味着什么。一些案例研究引起了人们的担忧：至少有一个人控制了最初的艾滋病毒感染，但随后又与一种对他的两种治疗药物产生耐药性的重复感染病毒作斗争。
与此同时，有几个人最初感染了耐药性艾滋病毒，但这种毒株在被一种活性更强但对药物敏感的毒株重复感染后被隐藏起来。这意味着，如果耐药性测试只检测到较新的菌株，那么这些人可能接受了错误的治疗方案，从而导致了他们原来的耐药菌株的繁殖。
2000 年代中期，对 HIV 重复感染的恐惧变得普遍
这些研究的结果开始渗透到艾滋病毒医生和艾滋病毒感染者的意识中。2004 年发表的一项研究重点关注旧金山的艾滋病毒阳性男同性恋者。在听说过再感染概念的人中，近三分之二的人“同意或强烈同意他们担心再感染”。
这种意识也渗透到艾滋病毒感染者的性生活中。与那些不知道再次感染的人相比，研究中自称知道再次感染的男同性恋者报告与另一名艾滋病毒阳性者发生无保护肛交的可能性只有一半。研究作者报告说：“超过一半的参与者强烈认为，由于担心再次感染，他们的性行为更加安全。”
作者指出，“尽管缺乏广泛的临床证据表明再感染会导致不良的临床结果”，这些行为变化仍在发生。这种恐惧持续了多年：2011 年的一项研究发现了类似的行为结果，尽管证据仍然存在不确定性，受访者对相互竞争和相互冲突的建议做出了反应。
关于重复感染的科学和医学文献强调了风险和威胁，尤其是来自耐药病毒的重复感染。在这些文章的文字中，几乎没有人预期抗逆转录病毒治疗日益增强的功效和便利性可能会减轻这些担忧。
回想起来，这个遗漏可能看起来很奇怪。然而，2000 年代中期对于艾滋病毒感染者和艾滋病毒医生来说都是一个复杂的时期。对所有人进行立即治疗，以及我们对由此产生的巨大有益后果的认识，都是未来的事情，但尚未得到广泛讨论。尽管富裕国家在艾滋病毒治疗方面取得了重大进展，但在全球范围内，艾滋病毒药物副作用仍然显着且令人不安，导致许多人推迟开始治疗。
此外，艾滋病毒专家界仍在就何时开始治疗以及治疗在多大程度上减少艾滋病毒传播进行激烈辩论。对于那些未接受治疗的人来说，重复感染的发生率显然很高，并可能导致病毒复制爆发、症状进展更快以及感染新耐药病毒的风险。
“我们发现重复感染的人情况更糟，”史密斯说。因此，重复感染被添加到艾滋病毒感染者需要担心的事情清单中。
PrEP、U=U 和治疗作为预防：HIV 重复感染的新时代
当好消息最终到来时，人们基本上没有注意到，至少在重复感染的后果方面是这样。这可能是因为，在现代抗逆转录病毒时代，重复感染可能不那么重要的最初线索并非来自重复感染研究人员，而是来自完全不同的来源：HIV暴露前预防（PrEP）的研究。
在 PrEP 于 2012 年获得美国食品和药物管理局批准之前，研究表明，坚持日常治疗方案的人预防感染的成功率约为 99%。布达佩斯罗兰大学生物学研究所的 Viktor Müller 博士表示，“如果 PrEP 对未感染的个体有效，那么在已经感染的环境中进行抗逆转录病毒治疗应该至少能同样有效地预防感染” ，匈牙利。
PrEP 引起轰动后不久，另一组主要的 HIV 预防研究改变了我们对 HIV 传播和风险的看法：PARTNER 和 PARTNER2 研究最终表明，HIV 感染者且病毒载量无法检测到的人在生物学上无法感染病毒其他人在性行为时，无论是否使用安全套。我们现在通常将此事实称为“不可检测等于不可传输”，或 U=U。它也被称为“治疗即预防”。
总而言之，所有这些研究进展使得两个接受有效治疗的艾滋病毒阳性者相互重叠感染的可能性微乎其微。U=U 逻辑表明，两个人从一开始就不会传染给另一个人（或其他任何人）。根据 PrEP 数据，无论如何，两者都不会被重复感染，因为它们系统中的有效 HIV 药物可以防止任何新感染的发生。
穆勒的研究证实了这一假设。尽管从某种意义上说，该研究设计偏向于寻找重复感染，特别是寻找导致耐药病毒能够抵抗现有艾滋病毒治疗的重复感染，但该小组的发现还是令人放心的。“我们想看看重复感染是否会传播耐药性，”穆勒说。“幸运的是，我们发现这种情况极其罕见。”
Müller 和他的同事依赖于一个现有数据库，该数据库涵盖五个欧洲国家超过 30,000 名接受艾滋病毒治疗的人。该数据库列出了在这些人身上发现的部分艾滋病毒遗传密码，这些遗传密码是基于耐药性测试，即在一个人开始治疗时进行的测试，以确定哪些艾滋病毒药物将有效对抗他们的艾滋病毒。病毒株。
有时，艾滋病毒护理人员会进行第二次耐药测试。穆勒说，重复测试“通常只有在出现问题时才会进行——当病毒再次出现在血液中时”。病毒死灰复燃的一个潜在原因是重复感染。“所以这是对问题案例的有针对性的调查。” 对 4,425 名研究参与者进行了第二次测试。
在 4,425 名接受第二次耐药测试的患者中，只有 107 名患者出现了第二种 HIV 病毒株的迹象。另外 4,318 人没有成功重复感染的迹象。
Müller 的团队进行了进一步挖掘，试图确认剩下的 107 项测试中有多少确实是重复感染的证据。他们对 14 个样本的子集进行了深入分析，并重新测试它们以确保最初的发现是正确的。在这 14 个中，有 12 个被证明是误击。穆勒认为，最初进行测试的商业实验室要么污染了样品，要么混淆了样品。
总的来说，在参与该研究的 30,000 多名接受艾滋病毒治疗的人中，只有一人被发现耐药性增加，这可能与可能的重复感染有关。
穆勒强调，重复感染仍然可能发生。他说，存在一些短暂重复感染的遗传迹象，但新病毒并没有持续存在。“即使发生重复感染，也不会导致耐药性问题，”穆勒说。“目前，这似乎与抗逆转录病毒治疗的疗效无关。”
传达现代艾滋病毒双重感染的风险
穆勒的研究和其他证据的解释是明确的。“如果你正在服用抗逆转录病毒药物，它们确实可以保护你免受重复感染，”NIAID 的安德鲁·雷德 (Andrew Redd) 说。“我们大多数人都在继续研究其他方面。”
例如，雷德最近合作进行的一项研究表明，两个艾滋病毒感染者之间的器官移植是一种可行的方法。“我们发现，即使我们可以在移植后[在器官接受者体内]看到病毒，但这并不会造成持续的双重感染——这进一步证明接受抗逆转录病毒治疗可以保护您免受双重感染，”他说。
旧金山的医生兼研究员海曼·斯科特甚至不认为重复感染是医患讨论的重要话题。“它在优先级列表上并不靠前，”他说。“如果我的病人问起这个问题，我会回答相关问题。答案是肯定的，有可能，但尚不清楚它对您的健康有何影响。”
雷德同意，作为一名临床医生，“你有很多事情需要经历，所以深入了解重复感染的本质可能没有那么有用。”
尽管如此，风险并非为零。穆勒指出，双重感染“可能导致低概率事件但影响很大。如果两种病毒株在同一个细胞中相遇，混合病毒可能会是一种全新的病毒”——结果不可预测。事实上，这种基因混合就是在亚洲和西非占主导地位的 CRF 的产生方式。
此外，“存在一些争议，即携带两种病毒的人可能不会表现得那么好，尽管他们可能在未接受治疗时感染了这两种病毒，”加州大学圣地亚哥分校病毒学家戴维·史密斯说。
最后，一个人仍然有可能传播对多种艾滋病毒药物具有抗药性的艾滋病毒变种，从而使新病毒无法在人们现有的艾滋病毒治疗方案下得到有效控制。“这种变体很难进化，”穆勒说。“但我们不能指望它会保持这种状态。现在不是自满的时候。”
最近发表在《艾滋病》杂志上的一项研究发现，美国四个城市中选定的一组感染艾滋病毒的男同性恋者——所有这些人的病毒载量都可检测到——对单一药物的艾滋病毒耐药率很高（31%），对多种药物的耐药率很高。药物类别（12%），以及对现代一线治疗至关重要的药物（8% 至 16%，具体取决于药物）。
这些人被专门选择参加研究，因为他们的病毒载量不受控制，因此预计他们比更广泛的感染艾滋病毒的男同性恋样本具有更高水平的抵抗力。但研究结果表明，耐药性艾滋病毒与可检测到的病毒载量相结合，可能会导致令人不安的双重感染。事实上，少数案例研究确实证明接受治疗的人有可能再次感染耐药艾滋病毒。
但总体而言，对于已经感染艾滋病毒的人来说，除了重复感染之外，还有许多更常见的健康威胁。“我最终与我的患者更多地谈论梅毒、丙型肝炎和其他性传播感染，因为这是艾滋病毒感染者更关心的问题，”斯科特说。
旧金山公共卫生部强调采取积极的性行为方法来预防艾滋病毒，包括使用安全套和经常进行性传播感染检测。已经接受护理的艾滋病毒呈阳性者也有更多机会接受频繁的性传播感染检测，但该建议适用于所有性活跃的人。斯科特说：“没有具体的信息让艾滋病毒感染者在性健康方面采取不同的措施。”
HIV重复感染研究的黄昏
随着更有效、毒性更低的抗逆转录病毒治疗在世界范围内普及，对艾滋病毒重复感染的研究基本上消失了。“这个领域现在已经发生了变化，”雷德说。临床重点也发生了变化：“我们的一个信息，”史密斯说，“就是治疗、治疗、治疗。”
至于史密斯的研究，他仍然使用病毒序列来追踪艾滋病毒，但他的重点已经从艾滋病毒如何在人与人之间传播转移到艾滋病毒如何在个体内传播。“我们对艾滋病毒的了解主要是它在血液中的行为，因为这是我们可以了解的，”他说。但人体有许多不同的储存库，即艾滋病毒在体内隐藏的地方。“为了真正治愈这个问题，我们需要将所有艾滋病毒从这些储存库中驱除，”他说。
因此，史密斯将重点放在“最后的礼物群体”上，即一群因非艾滋病毒原因而患上绝症的艾滋病毒呈阳性的人。这些人允许在死后进行快速尸检，这使他的研究团队能够了解艾滋病毒在体内不同储存库中的持续存在位置和方式。
如果这项工作成功，这将是一个有趣的转折：这一领域的研究是在人们担心一个人两次感染艾滋病毒的情况下开始的，可能会为如何完全消除体内的病毒提供线索。
【责任编辑：阿杰 邮箱：xjpop@vip.qq.com】
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