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本文来源：中国医学论坛报
文章来源：吉智医
暴露前预防(PrEP)是一种安全性良好的有效预防HIV的策略。HIV感染者的治疗中，耐药是HIV全程管理中的重要考量之一，而同样是使用抗反转录病毒药物，也有人担忧：广泛使用PrEP是否会增加药物耐药性的出现和传播，甚至影响治疗呢？
我们特邀北京佑安医院的黄晓婕教授来为大家解答这些问题。
整体来看，PrEP相关耐药发生相对罕见，受多因素影响：一方面，获得性耐药(ADR)可能出现在感染HIV后继续使用PrEP的人群中，另一方面PrEP使用者可能感染对PrEP药物组成成分已经发生耐药的HIV耐药株(图1)[1]。我们将从以下几个方面来探讨PrEP相关耐药发生的机制和过程。
基线未检测到的HIV感染 vs PrEP期间依从性不佳导致HIV感染
用PrEP的人群中，耐药发生率很低，PrEP仅适用于未感染HIV的HIV暴露高风险人群[2,3]。临床研究显示，耐药主要发生在两种情况中，总体来说，1）基线未检测到的HIV感染，由于PrEP不是完整ART方案，导致耐药；2）使用PrEP期间依从性不佳，因为达不到有效血药浓度导致HIV感染。
在iPrEx[4,5]和Partners PrEP[6,7]这两项比较具有代表性的PrEP临床试验中，恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(FTC/TDF)用于PrEP时发生HIV感染主要由于服药依从性不高导致，耐药发生率非常低。
在PrEP使用期间若发生HIV感染，并继续使用PrEP方案，可能会导致发生HIV耐药，因为PrEP方案不构成完整的ART方案。这种情况下，药物浓度处于不足以有效抑制病毒复制，在中度选择压力下，HIV病毒持续复制，可能筛选出耐药株，最终导致了HIV耐药的发生[8]。
ADAPT(HPTN 067)研究[9]详细分析了使用PrEP期间发生血清转换的受试者的具体特征以及与耐药发生的可能因素，该研究纳入了南非开普敦、泰国曼谷和美国纽约三个地区的500多名受试者，详细分析发生HIV血清转换的案例。研究中共观察到12例HIV感染，其中3例出现耐药，与iPrEx和Partners PrEP研究类似，耐药主要发生在基线时未检测到的急性HIV感染者和依从性不足的受试者中。
使用PrEP过程中感染PrEP耐药株
在真实世界中，有极少数PrEP使用者即使保持了高依从性，但仍然发生了血清转换和对PrEP的耐药。
2018年Lancet HIV杂志[10]上报道了一名21岁的拉丁裔男性在自我报告依从性良好的情况下，开始PrEP后13个月，检测出HIV阳性（HIV抗体阴性，HIV RNA为559拷贝/mL）。
研究人员对头发和干血斑中TFV和FTC浓度的检测结果均表明，他一直保持着对PrEP的高依从性，没有证据显示有未发现的基线HIV感染。分离病毒株的测序结果显示，这名男性感染的病毒株存在M184V、L74、L100I和K103N突变，对TDF敏感，但对FTC有耐药性。
这是自PrEP开始使用以来，第6例在经证实的高依从性下，仍发生了HIV血清转换的病例。其他5例感染的病毒株本身存在对FTC和/或TDF的耐药性突变。从这5例病例中分离出的病毒株还检测到了一些与非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）相关的突变，由于FTC/TDF不会选择NNRTI耐药性突变，这表明他们可能是直接感染了多重耐药的HIV病毒株[11]。
不过，在美国西雅图研究[12]发现，在2008-2017年，新确诊的2323例感染者中，只发现3例对FTC/TDF有原发性耐药，这表明，已经对PrEP存在耐药性的HIV毒株是较为罕见的。
PrEP相关耐药不会影响后续抗病毒治疗的病毒学抑制
目前尚无研究系统地阐述开始PrEP后确诊HIV感染可选择的最佳ART方案，但IAS-USA 2020年指南的更新中提到，即使存在M184V或K65R/M184V突变，基于DTG、BIC或bDRV，加入TDF或TAF，以及FTC或3TC的三联疗法仍可获得较高的病毒抑制率，医生应根据ART启动前的基因型检测结果来调整具体的治疗方案[13]。
此外，也有研究显示PrEP相关耐药性突变频率在停止PrEP后不久就会衰减。iPrEx研究中，FTC/TDF组2例基线时未确诊的急性HIV感染，分别携带M184V和M184I突变，他们的突变频率在14-29周内就降低到＜0.5%[5]。
PrEP对传播耐药性的影响较小
尽管目前研究显示，PrEP相关耐药发生率很低，但广泛实施PrEP是否会促进耐药株的传播？是否会抵消PrEP带来的保护益处？
从目前的模型研究结果来看，这一点并不足以成为PrEP推广的阻碍。
一项研究[1]邀请了来自美国和欧洲的6位研究耐药机制的专家，邀请他们填写PrEP导致的HIV耐药的出现、持续和传播的问卷，收集了他们所了解的相关数据和自己的预测。
专家们预测，PrEP预防野生型HIV感染的有效率达到90%，可能能够预防25%-80%的耐药HIV感染。在人群中引入PrEP计划10年后，如果对PrEP的依从性达到100%，则仅有0.6-1%的HIV感染者会因PrEP而产生耐药，而随着依从性下降，耐药流行率会显著增加。这表明，PrEP保护效力强，而且保持高依从性对耐药流行率的影响也很小。
根据6名专家（其中两人提交了联合意见）提供的数据和预测构建的5个数学模型（V1-V5）预测了引入PrEP计划10年后，在100%、50%和14%的依从性下，HIV感染者的耐药流行率差异 另一项研究预测结果则显示，10年时间里，在不考虑ART的影响，只考虑在高风险人群中普及PrEP(假设30%覆盖率和75%有效率)的情况下，可预防21%的新发感染，耐药流行率仅为0.5%[14]。 由此可见，即使大规模推广PrEP，其对耐药株传播的影响也是非常有限的。
专家寄语 来自临床试验的数据表明，PrEP的耐药发生率很低，且大多发生在开始PrEP时已经处于急性HIV感染期，未能被检测到的参与者中，这也从侧面提示了在开始PrEP前检测HIV感染状态的必要性。 2021年6月，加州大学旧金山分校Kelly A. Johnson博士的团队在Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes杂志上发表了一篇题为Acute HIV at the Time of Initiation of Pre-exposure or Post-exposure Prophylaxis: Impact on Drug Resistance and Clinical Outcomes的文章[15]。 他们对旧金山城市诊所2011-2018年间的PEP/PrEP使用者的情况进行了分析，发现了0.40%(7/1758)的使用者在PrEP开始时处于急性HIV感染期并且未被确诊，其中3例存在耐药突变。 这项研究再次强调了PrEP开始前的检测的重要性，尤其是对于急性感染期，往往还没有表现出症状，除了抗体检测外，还应进行基于实验室的抗体/抗原(Ab/Ag)和/或HIV RNA检测。与单独抗体检测相比，联合RNA检测可以多发现10.5%的HIV感染[16]。 一旦在PrEP期间发生了HIV感染，应尽早启动ART，在保持PrEP高依从性的情况下，广泛推行PrEP并没有显著增加耐药株传播。 总的来说，不应由于对耐药的担忧而影响PrEP推广和使用，医疗专业人员可以通过加强PrEP启动前的HIV检测和对服药者的依从性支持来减少耐药相关风险， PrEP应被作为终结HIV流行的重要预防手段被广泛推广。
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