研究表明：HIV携带者感染猴痘更易发展为重症

背景介绍

本文原名“亚特兰大HIV与猴痘严重程度相关性研究”，作者为Bruce Aldred等人。文章2023年11月24日发表在《The Journal of Infectious Diseases》，这是一本专注于传染病领域的学术期刊，由美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）出版。该期刊发表了关于传染病的基础和临床研究，包括流行病学、病原学、诊断、治疗和预防等方面的研究。它是传染病领域中非常重要和受尊重的学术期刊之一。

这篇文章深入研究了2022年猴痘疫情对美国东南部HIV感染者的影响，特别强调了HIV病毒载量未得到控制的人群在猴痘病例中所占的比重和严重程度。研究表明，这一群体不仅更容易出现重症猴痘和并发症，而且病程更长。

文章还指出，猴痘检测与性传播感染（STI）的高共诊断率，强调了进行全面STI筛查的重要性。整体上，研究突出了HIV感染与猴痘发展之间的关联，以及优化HIV治疗和关注社会结构性问题对防控猴痘和保护弱势群体的重要性。

摘要

研究背景： 2022年，在美国东南部，猴痘疫情主要影响了黑人群体和HIV感染者。

研究方法： 本研究涵盖了2022年6月至10月间，在亚特兰大三家医疗机构确诊的395例猴痘病例。研究展示了他们的人口学和临床特征，并通过多变量回归分析，探讨了HIV感染者中HIV状况与猴痘严重程度（按美国CDC标准）的关系，特别是CD4+ T细胞数量和HIV病毒载量与猴痘严重程度的联系。

研究结果：在395例病例中，97.2%为顺性别男性，84.8%为黑人，82.0%为HIV感染者。在257例有HIV病毒载量数据的感染者中，35.0%的病毒载量超过200拷贝/mL。19.5%的病例发展为重症猴痘，其中0.3%死亡。约28.4%的患者使用了Tecovirimat药物，其中72.7%为重症病例。

总体分析显示，与非HIV感染者相比，HIV感染者患重症猴痘的可能性高出2.52倍。在HIV感染者中，病毒载量超过200拷贝/mL者，患重症猴痘的风险是病毒被抑制者的2.1倍。虽然CD4+ T细胞计数较低在单变量分析中与重症猴痘有关，但在多变量分析中这一关系并不显著。

研究结论：HIV病毒载量未得到有效控制的患者，其猴痘并发症、住院治疗需求和病程都比非HIV感染者或病毒载量得到控制的患者要严重。对于这些患者，一旦确诊猴痘，应该给予更密集的监测和积极治疗。

研究背景

2022年全球范围内的猴痘疫情成为非洲大陆以外最大规模的一次爆发。截至2023年7月1日，全球共报告了88,122例确诊猴痘病例，其中有148例死亡。在美国的30,000多例猴痘病例中，约三分之一发生在南部地区，绝大多数病例出现在2022年7月到9月之间。

2022年猴痘疫情期间，全球约95%的病例发生在有同性性行为的男性中，40%发生在HIV感染者身上。特别是那些CD4+ T细胞计数较低和HIV病毒载量未得到有效控制的HIV感染者，猴痘的病情更为严重。在美国，HIV感染者虽然仅占全部猴痘病例的38%，但在猴痘致死病例中的比例高达94%。

美国东南部的猴痘疫情对黑人群体产生了显著影响。尽管黑人只占美国总人口的14%，但他们在美国猴痘病例中占比高达33%，并在猴痘死亡病例中占86%。

此外，美国东南部还是全美艾滋病（HIV第三阶段感染）发病率最高的地区。住在美国东南部的黑人HIV感染者在面临猴痘相关的健康风险和死亡风险时尤为脆弱，而且在目前的猴痘相关研究文献中代表性不足。

在这项研究中，我们将介绍在乔治亚州亚特兰大的三家医疗系统中确诊的猴痘患者的临床特征和治疗结果，并找出与重症猴痘相关的个体和HIV相关因素，这些定义是根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的标准来确定的。

研究方法

研究设计与研究对象：

我们选定了2022年6月1日至10月7日之间，在乔治亚州亚特兰大的四家学术医学中心及其附属诊所中确诊猴痘的所有患者为研究对象。猴痘病例的诊断依据是从任意解剖部位获得的猴痘病毒（MPXV）聚合酶链反应（PCR）测试呈阳性。

受试者是通过各医学中心的实验室结果数据库记录来确定的。我们通过电子医疗记录（EMR）中的标准化数据抽取工具手动收集了数据。每个病例的记录都涵盖了患者的整个猴痘病程，无论是康复还是死亡。

相关因素：

我们考虑了包括医疗合并症、性传播感染（STIs）病史、在猴痘确诊前后1个月内诊断出的STIs、猴痘确诊后1个月内是否进行STIs检测、疑似猴痘接触史及猴痘诊断时的疫苗接种状态等多个临床特征变量。

对于HIV感染者（PWH），我们还额外收集了他们在猴痘确诊最近的时间点（从确诊前一年至确诊后一个月）的CD4+ T细胞计数和HIV病毒载量。而对于非HIV感染者（PWoH），我们还收集了他们的HIV暴露前预防（PrEP）使用情况，以及在猴痘确诊后1个月内是否被推荐至PrEP诊所的信息。

我们从电子医疗记录和乔治亚州全州免疫登记数据库中收集了关于猴痘疫苗接种状态的数据。Jynneos疫苗自2022年7月27日起在本研究涉及的三个临床站点提供，而在第四个站点则从8月4日开始提供。

研究结果定义：

本研究的主要关注点是“重症猴痘”，根据美国CDC的定义，它指的是患者出现以下情况：出血性疾病；大量病变融合；坏死性病变；严重的淋巴结肿大（可能是坏死性或阻塞性，如在呼吸道）；涉及多个器官系统及相关合并症（例如肺部结节性病变、败血症、脑炎、心肌炎、眼部或眼周感染）；或其他需要住院治疗的病况。

在本研究中，“相关合并症”包括以下并发症，当它们与猴痘疾病相关联时：肾上腺功能不足、急性肾损伤、菌血症、结肠炎（不含直肠炎）、糖尿病酮症酸中毒、脑炎、附睾-睾丸炎、会厌炎、需要输血的胃肠道出血、心肌炎、眼部受累、骨髓炎、胸腔积液和肺结节等。

在没有上述病况的情况下，单独的败血症不被归入“重症猴痘”的范畴。此外，研究还记录了住院治疗、进入重症监护病房、住院时间长度以及重症猴痘的每一项具体标准。

所有开具的抗病毒治疗（包括tecovirimat、cidofovir、brincidofovir、疫苗免疫球蛋白）的具体时间也被记录下来。每个协变量和结果的详细定义都可以在补充表1中找到。

统计分析方法：

我们运用了描述性统计方法来概述参与者的人口学特征、临床特征和猴痘的结果数据。我们通过Fisher精确检验来分析二元变量（如是否）和通过两样本t检验来分析连续变量（如年龄）之间的单变量关联，以此来探究预测因素与重症猴痘之间的联系。在需要的情况下，我们也记录了数据的缺失情况。

本研究还进行了两项多变量逻辑回归分析。第一项分析旨在估算整个研究群体中HIV感染状态与“重症猴痘”之间的关联，同时考虑了基于单变量分析和临床相关性选择的协变量，如年龄、种族、性别认同、非HIV免疫抑制情况、健康保险状况、住房状况和猴痘疫苗接种状况等。

第二项分析仅包括已知CD4+ T细胞计数和HIV病毒载量的PWH，以评估HIV相关免疫抑制（通过CD4+ T细胞计数衡量）与重症猴痘之间的关系。对于这一模型，其他关注的协变量包括HIV病毒载量和HIV护理参与度，后者定义为猴痘诊断前6个月内至少有一次HIV诊所访问。

所有的数据分析工作都是通过使用SAS/STAT软件（SAS Institute Inc. 2019, SAS/STAT® 15.1 用户指南）来完成的。

研究结果

研究对象、暴露因素和共诊断情况：

在此研究期间，共有395名患者被诊断出猴痘，他们的中位年龄为35岁，年龄跨度在30至41岁之间。其中97.2%（384人）为顺性别男性，2.5%（10人）为跨性别女性，以及0.3%（1人）为顺性别女性。

84.8%（335人）的患者认同为黑人，4.6%（18人）为白人，0.8%（3人）为亚洲人，0.5%（2人）为多种族，0.3%（1人）为美洲印第安人/阿拉斯加原住民，9.1%（36人）的种族数据未知。总体中，5.3%（21人）为西班牙裔/拉丁裔。

在性活跃方面，86.6%的患者报告与顺性别男性有性关系，这一比例在已知性活动情况的患者中为96.1%。在被诊断时，7.6%（30人）的患者无家可归。58.0%（229人）的患者没有健康保险。

在参与这项研究的395名患者中，82.0%（324人）为HIV感染者（PWH），16.7%（66人）为非HIV感染者（PWoH），1.3%（5人）的HIV感染状态未知。

在已知CD4+ T细胞计数的242名HIV感染者中，8.3%（20人）的CD4+ T细胞计数低于100细胞/µL，7.9%（19人）在100-200细胞/µL，21.1%（51人）在201-350细胞/µL，46.9%（152人）超过350细胞/µL。在已知HIV病毒载量的257名HIV感染者中，42.6%（138人）的病毒载量低于50拷贝/mL，9.0%（29人）在51-200拷贝/mL，4.7%（12人）在200-1000拷贝/mL，30.4%（78人）超过1000拷贝/mL。

在HIV病毒载量超过200拷贝/mL的90名HIV感染者中，11.1%（10人）为新确诊的HIV病例，已知HIV感染的80人中，41.3%（33人）在猴痘确诊前6个月曾至少访问一次HIV主要护理提供者。4.8%（19人）的患者存在非HIV免疫抑制性合并症，1.8%（7人）的患者有慢性皮肤病。

在参与这项研究的队列中，84.1%（332人）的患者在被诊断出猴痘时还未接种过任何猴痘疫苗。7.6%（30人）的患者在猴痘确诊前接种了一剂Jynneos（MVA-BN）疫苗，从接种疫苗到确诊猴痘的中位间隔时间为6天（范围在4至12天之间）。

仅有0.3%（1人）的患者完成了两剂Jynneos疫苗接种，而且这名患者在确诊猴痘的当天接种了第二剂疫苗。在这个队列中，没有患者接种过ACAM2000疫苗。8.1%（32人）的患者疫苗接种状态不明。

总共86.1%（340人）的患者的医疗记录中有记录疑似猴痘暴露。在这些病例中，90.9%（309人）报告性接触是疑似的传播途径。在5.9%（20例）的病例中，非性接触的密切接触被怀疑是传播方式。

在猴痘确诊前一个月内，31.4%（124人）的患者被诊断出至少一种性传播感染（STI）。其中，16.2%（64人）被诊断为梅毒，8.9%（35人）为淋病，5.6%（22人）为衣原体感染。在确诊猴痘前一个月，分别有73.7%、71.4%和70.9%的患者接受了梅毒、淋病和衣原体的筛查。

在急诊部被诊断出猴痘的216名患者中，有54.6%（118人）接受了所有三种STI的筛查；而在HIV诊所被诊断的160名患者中，有73.8%（118人）进行了这些筛查（补充表2）。2.5%（10人）的患者在猴痘确诊时首次被诊断为HIV。

51.5%的非HIV感染者（PWoH）在猴痘确诊前一个月接受了HIV筛查。在进行猴痘检测时，有26.1%（103例）的病例同时进行了单纯疱疹病毒（HSV）PCR检测，其中12.6%（13例）的检测结果呈阳性（补充表6）。

在非HIV感染者中，28.8%（19人）在猴痘确诊时正在使用HIV暴露前预防（PrEP）。在符合条件但未使用HIV PrEP的非HIV感染者中，19.1%（9人）在猴痘确诊后一个月内被开具PrEP处方或被推荐接受PrEP护理。

临床表现：

猴痘临床表现的详细数据在补充表3中进行了总结。皮疹是最常见的首发症状，在75.2%（297人）的患者中出现，其次是发热/寒战（45.1%，178人），淋巴结肿大（17.8%，88人），直肠疼痛（17.6%，87人），疲劳（17.4%，86人）和喉咙痛（15.6%，77人）。

从症状开始到进行猴痘检测的中位时间为5天（范围为3至7天）。在接受猴痘检测的就诊前，23.0%（91人）的患者因猴痘症状进行了至少一次医疗访问，但未进行猴痘检测。

在进行猴痘检测时，最常见的症状是皮疹，出现在92.7%（366人）的患者中。26.1%（103人）的患者皮疹为局部性，62.8%（248人）的患者皮疹为广泛性（涉及两个或更多身体部位）。

在进行猴痘检测时，35.7%（141人）的患者出现了粘膜受累，其中22.5%（89人）出现肛门直肠受累，20.8%（82人）出现口腔/咽部受累，6.6%（26人）出现尿道受累，0.8%（3人）出现眼部受累，0.5%（2人）出现鼻粘膜受累。8.1%（32人）的患者出现了多个粘膜部位受累。

疾病进展和结果：

研究中有19.5%（77人）的患者出现了重症猴痘，其中包括9.1%（6人）的非HIV感染者（PWoH），18.6%（31人）的HIV病毒载量（VL）≤200拷贝/mL的HIV感染者（PWH），以及43.3%（39人）的HIV病毒载量>200拷贝/mL的PWH。

在CD4+ > 350细胞/µL的PWH中，23.7%（36人）出现重症猴痘；在CD4+ 201-350细胞/µL的PWH中，27.5%（14人）；在CD4+ 100-200细胞/µL的PWH中，21.1%（4人）；在CD4+ < 100细胞/µL的PWH中，80.0%（16人）。

住院治疗发生在16.7%（66人）的患者中，其中包括9.1%（6人）的PWoH，13.2%（22人）的HIV病毒载量≤200拷贝/mL的PWH，以及41.1%（37人）的HIV病毒载量>200拷贝/mL的PWH。猴痘并发症出现在26.8%（106人）的患者中。

最常见的并发症是猴痘病变的细菌性超感染，包括蜂窝织炎、软组织脓肿、肛门直肠脓肿、咽部脓肿和菌血症，这种情况在9.1%的PWoH、6.7%的HIV病毒载量≤200拷贝/mL的PWH和17.8%的HIV病毒载量>200拷贝/mL的PWH中发生。

胃肠并发症出现在1.5%的PWoH、4.2%的HIV病毒载量≤200拷贝/mL的PWH和8.9%的HIV病毒载量>200拷贝/mL的PWH中。队列中有一名HIV病毒载量>200拷贝/mL且CD4+ < 100细胞/µL的PWH死亡（见表2和补充表7）。

抗病毒治疗：

在研究中，28.4%（112人）的患者被开具了针对猴痘的tecovirimat抗病毒治疗，其中包括77名重症猴痘患者中的72.7%（56人）。tecovirimat被开给了4.5%（3人）的非HIV感染者（PWoH），32.9%（55人）的HIV病毒载量≤200拷贝/mL的HIV感染者（PWH），以及56.7%（51人）的HIV病毒载量>200拷贝/mL的PWH。

在我们的研究队列中，没有其他针对猴痘病毒（MPXV）的抗病毒药物被开给任何患者。用于猴痘症状管理的其他治疗方法总结在补充表4中。

多变量分析结果：

整个研究队列的多变量分析结果表明，较大的年龄、HIV感染、非HIV免疫抑制性合并症和无家可归状态与重症猴痘的较高发生率有关（见表3）。HIV感染者（PWH）发展为重症猴痘的几率是非HIV感染者（PWoH）的2.52倍（95% CI 1.01-6.27）。种族、性别认同、健康保险状况和猴痘疫苗接种状态与重症猴痘之间没有发现显著的关联。

进行的另一项多变量分析包括了242名已知CD4+ T细胞计数和HIV病毒载量的PWH。年龄较大与重症猴痘呈现出统计学意义上显著但幅度较小的关联（OR 1.04；95% CI 1.00-1.08）。

与HIV病毒载量≤200拷贝/mL的PWH相比，HIV病毒载量>200拷贝/mL的PWH发展为重症猴痘的风险高出2.10倍（95% CI 1.00-4.39）。未参与HIV护理的PWH也与更高的重症猴痘风险相关（OR 3.47；95% CI 1.80-6.69）。

虽然较低的CD4+ T细胞计数在单变量分析中与重症猴痘显著相关，但在多变量分析中并未发现这种显著关联（OR 1.60；95% CI 0.68-3.79）（见表3）。

研究讨论

我们对乔治亚州亚特兰大的395名主要为黑人和HIV感染者的个体进行了分析，发现HIV阳性状态，特别是HIV病毒载量超过200拷贝/mL时，与重症猴痘有关。在HIV病毒载量未得到有效控制的HIV感染者中，猴痘并发症比较常见，但在我们的研究队列中，死亡率相对较低。

我们的研究队列展示了一群与先前猴痘文献中描述的患者群体有所不同的患者。在这个群体中，82%的病例出现在HIV感染者中，85%出现在黑人中。

这强调了2022年猴痘疫情对这些群体在美国东南部的不成比例影响。在东南部其他城市中心，猴痘在黑人群体中也更为普遍，这个地区正是猴痘和HIV流行病相交汇的地点。

在这个地区，新的HIV病例也不成比例地在黑人中报告，这凸显了在持续的制度化种族主义背景下，健康社会决定因素的不平等导致了预防、诊断和治疗多种传染病的障碍。

研究发现补充：

 我们的研究结果进一步证实了先前的报告，即未得到控制的HIV是重症猴痘发展的一个重要风险因素。我们发现HIV感染，特别是病毒载量超过200拷贝/mL时，与重症猴痘有关联。

虽然在单变量模型中，较低的CD4+ T细胞计数与重症猴痘显著相关，但在考虑HIV病毒载量和其他协变量影响的多变量模型中，较低的CD4+ T细胞计数与重症猴痘之间未显示出显著关联。

一项覆盖大量国际猴痘患者的多变量分析发现，免疫抑制状态，如HIV感染且CD4+ T细胞计数低，与增加的住院和死亡风险显著相关。

在一项对448名HIV感染者的西班牙猴痘病例系列研究中发现，HIV病毒载量超过1000拷贝/mL是年龄、性别、HIV病毒载量和CD4+ T细胞计数（CD4+ > 350与< 350细胞/µL）中唯一与重症猴痘独立相关的风险因素。

研究的意义：

我们的研究结果表明，在HIV病毒载量未得到有效控制的情况下，对猴痘病毒（MPXV）感染的免疫反应可能会受到显著影响。HIV病毒载量会损害多种免疫细胞的功能，特别是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞，这些细胞在动物模型中已被证明在抵抗痘病毒类病原体的过程中起着重要作用。

我们的研究结果与HIV引起的免疫功能障碍不仅限于T细胞数量减少的原理相符。未来需要更多的研究来深入理解HIV、宿主免疫功能和猴痘发病机制之间的相互作用。对于HIV病毒载量未得到控制的HIV感染者，特别需要积极的猴痘监测和治疗策略。

 无家可归状态对重症猴痘的影响：

在我们对整个研究队列的多变量分析（分析1）中，无家可归状态与重症猴痘有关联，但在针对HIV感染者的队列（分析2）中，这种关联并未达到统计学上的显著性。

我们的研究队列中包含了30名（7.6%）无家可归的个体，这个样本量不足以得出无家可归状态对猴痘病情严重度影响的结论。尽管如此，我们可以合理推测，与无家可归相关的医疗保健获取障碍可能导致了较差的疾病结果。

在我们的研究队列中，无家可归者在症状出现后平均9天就医，而有住所的个体则在症状出现后平均6天就医。有必要进一步研究无家可归状态如何影响猴痘的表现和病程。

性传播感染共诊断的高频率：

我们的研究队列在猴痘阳性检测后30天内发现了性传播感染（STI）共诊断的高频率。STI的筛查率不足75%。在非HIV感染者（PwOH）中，只有52%接受了HIV筛查，其中29%（10人）的筛查结果呈阳性。

STI的高并发率凸显了在所有个体进行猴痘检测时，将性传播感染筛查标准化的重要性。此外，这也是讨论HIV暴露前预防（PrEP）和多西环素暴露后预防（doxyPEP）的合适时机。

研究限制：

这项研究存在几个局限。首先，我们依赖于记录在队列成员医疗档案中的信息进行数据收集，这可能导致一些报告发现的实际流行率被低估。

患者评估和猴痘检测实践发生在真实世界环境中，因此这些做法随着猴痘疫情的迅速发展而不断变化，并且可能在所有地点和时间点上未被标准化。

其次，电子医疗记录在几个地区健康系统之间共享，但并非所有系统都包括在内，所以如果有人在外部系统寻求医疗服务，他们可能缺乏完整的背景或后续信息。

第三，我们队列中CD4+ T细胞计数低于100细胞/µL的个体较少（20例），这可能影响了在HIV感染者多变量模型中观察到的较低CD4+ T细胞计数与重症猴痘缺乏显著关联的结果。

HIV病毒载量大于200拷贝/mL和CD4+ T细胞计数低于200细胞/µL之间的共线性可能削弱了CD4+ T细胞计数与重症猴痘的相关性。对HIV病毒载量和CD4+ T细胞计数作为HIV感染者猴痘严重程度的预测因素进行持续研究是重要的。

第四，由于我们的队列仅包括被诊断为猴痘的个体，我们无法就暴露、医疗史、HIV状况、猴痘免疫接种状况和其他可能在我们队列人群与未患猴痘疾病的个体之间存在差异的因素发表评论。

总结：

2022年的猴痘疫情在美国东南部对黑人和HIV感染者产生了严重的不平衡影响。多变量模型表明，HIV感染者中HIV病毒载量未得到有效控制的患者比非HIV感染者或病毒载量得到控制的HIV感染者有更多猴痘并发症、更频繁的住院治疗和更长的病程。

被诊断出猴痘的HIV病毒载量较高的HIV感染者（PWH）需要特别积极的监测和治疗。这些发现还强调了不断优化HIV护理连续体以吸引和保留HIV感染者接受治疗并达到病毒抑制的重要性。

在美国东南部，包括耻辱感和制度化种族主义在内的多种因素促使猴痘和HIV流行病沿着相同的社会和结构性断层线发展，对弱势群体造成了不成比例的伤害。