研究发现：HIV治疗引发体重增加，并非单纯恢复健康效应

文章原题为“HIV治疗中的体重增加：不仅仅是‘恢复健康’的现象吗？”，这是一篇整合CROI 2024上体重相关报告的文章。由Keith Alcorn于2024年3月28日发布在《Aids Map》上。

本文通过多项研究探讨了HIV治疗中体重增加的多种可能原因。一方面，研究揭示了半饥饿状态后重新喂食，尤其是在HIV治疗初期，可能促使身体优先储存脂肪，特别是对于那些体重本就较低的个体。

同时，针对特定抗逆转录病毒药物如多替拉韦和替诺福韦的研究发现，这些药物可能通过影响能量消耗和营养素吸收的方式，进一步加剧体重增加。这些发现为理解HIV治疗中体重增加的复杂机制提供了重要线索，尤其强调了在治疗过程中对患者进行综合管理的重要性。

抗逆转录病毒治疗与体重增加

最近在 2024 年举行的逆转录病毒与机会性感染会议（CROI 2024）上公布的一项研究显示，人们在接受抗逆转录病毒治疗后出现的体重增加，并不完全可以归因于健康恢复的正面影响。

随着基于整合酶抑制剂的抗逆转录病毒治疗方案的推出，世界各地的临床试验和研究队列开始报告HIV感染者开始治疗后体重的增加。虽然对于大部分人来说，这种体重增加较为温和，但仍有一部分人在两年之内体重可能增加5-6公斤，有些甚至发展为肥胖。

在探究抗逆转录病毒治疗引发体重增加的原因时，科学家们主要有两种观点。一种观点认为，体重增加直接源自抗逆转录病毒药物本身，这是早期的普遍看法。另一种则将体重增加视作恢复健康的标志，认为这一现象出现在抗逆转录病毒药物抑制HIV活性、终止了长期与病毒战斗导致消瘦的情况之后。

按照这个理论，特别是对于那些CD4计数较低、长期生活于HIV之中的人而言，恢复健康的效果尤为显著。而不同药物方案间体重增加的差异，这在很大程度上可以解释为两种药物（依非韦伦和替诺福韦二吡呋酯）对体重的抑制作用，而不是特定药物的任何促进体重的作用。

虽然有许多研究质疑抗逆转录病毒药物导致体重增加的因素，但“恢复健康”理论的有效性并没有得到同等的重视。这里面的问题是，体重增加是对慢性感染的一种正常康复反应，还是受到了药物效应的放大？

不同阶段HIV感染者的体重变化

在本月于丹佛举办的逆转录病毒与机会性感染会议上，多个海报展示对“恢复健康”效应是否能完全解释为什么众多人在开始接受治疗后会增加体重提出了疑问。其中一些展示还介绍了新的生物学机制信息，这可能帮助解释为什么不同药物会导致不同的体重增加模式。

CASCADE 队列合作组织开展了一项研究，目的是探究那些理论上最不可能经历“恢复健康”效应的人群——即新近感染HIV的人——在开始接受治疗后是否会出现体重增加。此项分析依赖于那些在感染HIV后12个月内开始抗逆转录病毒治疗，并已经维持稳定治疗超过三个月的个体的后续随访数据。这些参与者来自欧洲、澳大利亚、加拿大和非洲的各个队列研究。

在进行分析的5,698名合格参与者中，他们平均在预估感染HIV后的四个月开始接受治疗，中位年龄为34岁。开始治疗时，CD4计数的中位数是459，而这些参与者的随访期限接近两年。

在这次分析中，41%的参与者是以整合酶抑制剂开始治疗的，31%以蛋白酶抑制剂开始，19%则是以非核苷类逆转录酶抑制剂开始。

研究团队针对不同的抗逆转录病毒治疗方案及参与者开始治疗时的基线体质量指数，评估了他们的体重变化。

对于那些在开始治疗前体重最轻（体质量指数低于18.5）的人群，那些采用整合酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的人，在治疗开始后六个月及三年的体重增加明显超过了使用NNRTIs的人（分别增加了4公斤至5公斤对比2.7公斤）。

在正常体重和超重的类别中，不同药物类别间也存在类似的差异，虽然所有种类的抗逆转录病毒药物导致的体重增加量较少。在肥胖的体重类别中，不同药物类别间的差异较为中等，且那些使用整合酶抑制剂或NNRTIs的人，在三年后的体重增加比在较低体重类别使用这些药物的人少（分别增加了2.2公斤和1公斤）。

在所有体重范围内，接受替诺福韦艾拉酚胺（TAF）治疗的人群体重增加最为显著，这一结果不受其它药物组合的影响。三年后，与TAF治疗相关的体重增加在肥胖者中接近4公斤，而在超重者中可达5.1公斤。

在正常体重范围内，体重显著增加（体重增长5%或10%以上）的比例在那些使用整合酶抑制剂的人中最高（分别是53%和31%），而在使用非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的人中最低（40%和20%）。

在整合酶抑制剂这一药物类别中，包含比克替拉韦和埃替拉韦并与TAF联用的治疗方案，与更显著的体重增加相关联。

研究参与者并未从其他可能会抑制体重的治疗方案转换而来，也没有出现严重的免疫抑制情况——这两个因素都可能对开始接受导致本研究中观察到的较大体重增加的治疗方案后的体重变化有所影响。

然而，CASCADE研究并没有设立对照组，即没有HIV感染的与研究人群相匹配的样本，这是其研究设计的一个局限。（Pantazis）

比较HIV感染与未感染人群的体重增加

在一项由Richard Elion博士主导的研究中，对比了美国11,888名接受治疗的HIV感染者与56,768名未感染HIV的人群在体重变化上的差异。这项研究并没有仅仅关注早期被诊断及治疗的HIV感染者的相对同质样本，而是包括了那些来自参与Trio Health HIV研究网络的诊所的、具有治疗经验和新近开始治疗、HIV病毒得到抑制的感染者。

有治疗经验的人群至少进行了三年的随访，而新治疗者则在至少接受一年治疗后符合被纳入研究的条件。接下来，通过调整参与者间的差异，将一组HIV感染者（1296人）与未感染HIV的人群（4168人）进行了匹配。

研究结果显示，在考虑了影响体重的各种因素后，在三年的时间跨度内，HIV感染者与未感染HIV的人在体重变化上并无显著差异。然而，与未感染HIV的人相比，HIV感染者体质量指数级别上升（比如，从正常体重上升到超重）的可能性高30%。同样，相比于未感染HIV的人，有更大比例的HIV感染者体重增加了至少10%。（Elion）

CD4 计数和体重抑制药物

然而，对在非洲和印度开展的三个随机对照试验的分析揭示，人们在接受HIV治疗时的体重增加，可能更多地反映了HIV及其治疗之间的交互作用。特别是在ADVANCE和NAMSAL两项研究中，研究发现，与多替拉韦治疗相关的体重增加尤为明显，特别是当它与TAF一同使用时。

Andrew Hill博士及其团队针对三个试验中的2202名参与者，按照不同CD4计数级别和他们接受的三种不同治疗方案，评估了体重的变化。对于那些CD4计数低于100的参与者（占11%），他们本应是体重最轻，且在健康恢复过程中体重增加最显著的群体，结果显示接受多替拉韦和TAF治疗的人体重增加最多，而接受依非韦伦和TDF的人体重增加最少。

但是，分析还指出，在接受治疗96周后变成肥胖的比例在那些基线CD4计数低于100的人群中最高，这暗示长期免疫抑制可能预设身体对药物诱导的代谢改变有更强烈的反应——或者说明在体重上升时，某些药物可能会缓和体重增长。（Hill）

德克萨斯州一家大型HIV诊所对2008年至2022年间开始接受抗逆转录病毒治疗的4194名HIV感染者进行的一项回顾性分析显示，患者在开始治疗后的前三年中，体质量指数中位数增加了1.8 kg/m²（起始为24.4kg/m²），增长率达到了7.5%。

研究发现，只有两种药物与体重变化的幅度存在显著联系：那些服用TDF或依非韦伦的人相比服用其它抗逆转录病毒药物的人，其体重增加的幅度显著更小。而服用TAF或整合酶抑制剂的患者，其体重增加的量并未受到影响。（Drechsler）

解释不同药物对体重影响的机制

在二战期间，明尼苏达大学的研究人员开展了一项实验，目的是研究半饥饿状态及其后的重新喂养对健康年轻男性的影响，这项研究旨在为难民的食品救援计划提供指导。实验结果表明，经过一段时间的半饥饿后，增加食物摄入会促使身体优先生成新的脂肪储备，特别是那些饥饿前脂肪量最多的个体。因此，那些CD4计数不足100、病情较重的HIV感染者在开始接受治疗后出现较大的体重增加，这一点并不奇怪。

那么，对于HIV感染较为轻微的人来说情况如何呢？CROI会议上展示的一项动物研究暗示，即便是在非肥胖且HIV病情不严重的人群中，抗逆转录病毒治疗也会产生一种类似于长时间饥饿后重新进食的效果。

位于俄勒冈健康与科学大学的国家灵长类研究中心的研究团队进行了一项研究，旨在探索灵长类动物在经历一段未接受治疗的感染期后开始接受抗逆转录病毒治疗的代谢影响。研究中，22只猕猴被分别喂养两种不同的饮食方案，一种促进形成瘦削体型，另一种则促使形成肥胖体型。

这些猕猴随后被感染上了类人猿免疫缺陷病毒（SIV）。在感染5周后，它们开始接受含有替诺福韦DF、恩曲他滨和多替拉韦的抗逆转录病毒治疗。实验的核心发现是，在体型瘦削的动物中，未经治疗的SIV感染后接受治疗，会诱发一种糖尿病前的代谢状态，这一状态通过脂联素与瘦素的比例下降来表征，促使通过增加脂肪细胞中的脂肪储存而发展成肥胖。（Sauter）

在一系列的研究展示中，也有几项专门探讨了抗逆转录病毒药物可能对体重的具体影响。来自约翰霍普金斯大学的Sangwon Kim博士和他的研究团队，研究了多替拉韦如何影响能量消耗。研究指出，性激素雌激素通过位于大脑中负责调控众多生理过程的下丘脑的信号来调节能量消耗。

该研究在对小鼠喂食多替拉韦两周后发现，多替拉韦阻断了雌二醇的活性，导致能量消耗降低，而这一变化发生在食物消耗量保持不变的情况下。研究人员认为，他们的发现可能揭示了一种机制，即整合酶抑制剂引起体重增加的机制，这在女性中尤其显著。（Jung）

在芬兰进行的一项研究中，研究人员试图探索TDF被转化为有效药物的具体位置，是否能解释为何服用替诺福韦二吡呋酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的患者之间会出现体重增加的差异。作为替诺福韦的前体药，TDF需要在肠道细胞——一种覆盖肠壁、负责吸收小肠中分解后的水分、蛋白质、脂肪、糖类和其他物质的细胞——内转化为自由替诺福韦。

这项研究针对12名使用TDF和12名使用TAF的HIV患者采集了肠道细胞样本，并确认这些人群中没有人患有胃肠疾病。研究结果显示，服用TDF的人群中肠道绒毛——一种位于肠壁表面的微小突出部——显示出更多的损伤迹象。此外，该研究还观察到服用TDF的人群中某些维生素的水平有所下降，这可能表明了吸收不良的问题。

然而，研究人员表示，还需要进一步的研究来确认这些绒毛的损伤是否真的会影响到营养素的吸收，或者这是否与体脂或脂质水平的下降有关。（Kauppinen）