HIV治疗新视角：提升免疫力的四种关键轨迹
发布日期：2023-12-23
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本文原名“结合CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值来预测HIV阳性成人治疗后的死亡风险：基于群体的多轨迹分析”，作者为马晶、王国勇（音译）等人。文章2023年12月6日发表在《Frontiers in Immunology》。
这篇文章主要讨论了一项关于艾滋病病毒感染者（PLWH）接受抗逆转录病毒治疗（ART）后免疫恢复情况的研究。研究者在中国山东省对14,718名PLWH进行了长达96个月的随访，通过分析他们的CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值，确定了四个不同的免疫恢复轨迹群体。
这些群体在免疫恢复速度、死亡风险和基线特征（如年龄、性别、婚姻状况、教育水平）上存在显著差异。研究结果强调了在临床实践中，针对不同免疫恢复轨迹的患者进行有针对性干预的重要性。此外，该研究也指出了研究方法的局限性，以及对未来研究方向的建议。
引言：之前的研究显示，根据CD4计数或CD4/CD8比例的免疫恢复路径各有不同。但是，这些免疫指标是相互联系的，单独使用一个指标可能导致估计出错。因此，我们需要创建一个全面的模型，将CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值结合起来，以更准确地描绘免疫恢复的轨迹。
方法：我们使用了一个基于群体的多轨迹模型，通过观察最长达96个月的CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值，来分析在接受ART（抗逆转录病毒治疗）后的免疫恢复模式。我们特别关注了与这些恢复模式相关的性别和年龄等特征。此外，我们还使用考克斯模型和Kaplan-Meier生存曲线来比较不同恢复轨迹组在各种死亡原因（包括与艾滋病相关和不相关的死亡）方面的差异。
结果：我们共跟踪了14,718名符合条件的个体，中位数观察期为55个月。我们通过纵向模型分析，将他们分为四个子组：第1组（32.5%，CD4低，CD4/CD8比值倒置）、第2组（25.9%，CD8高，CD4/CD8比值倒置）、第3组（27.2%，CD4和CD4/CD8比值恢复缓慢）和第4组（14.4%，CD4快速增加，CD4/CD8比值正常）。
我们发现，男性和老年人的免疫恢复速度比女性和年轻人慢。相较于第2组，第1组和第3组在全因死亡风险上有显著增加，而且第1组和第3组在非艾滋病相关死亡风险上也较高，特别是第1组在艾滋病相关死亡风险上增加尤为显著。
结论：通过对多种免疫指标进行纵向轨迹分析，我们能够更好地指导临床实践中针对易感人群的干预措施。
抗逆转录病毒治疗（ART）在显著降低HIV病毒复制的同时，也有助于重建免疫系统，并减少患者遭遇机会性感染和死亡的风险。但是，对于接受ART的HIV感染患者来说，他们的免疫恢复模式随时间呈现出不同的趋势，而且免疫系统恢复不良与不良预后（如死亡）有关。
有研究指出，尽管病毒载量得到有效控制，但大约10%-40%的HIV/AIDS患者的免疫系统功能并未完全恢复正常。因此，了解这些患者在接受ART后的免疫恢复轨迹以及高风险群体的特征，对于我们制定相应的治疗方案具有重要意义。
研究发现，CD4+T淋巴细胞（CD4）计数是预测HIV感染者在开始ART后免疫恢复速度和病情进展的重要指标之一。大多数与艾滋病相关的死亡发生在CD4计数低于350细胞/µL的患者中。
以往的研究表明，患者在开始ART后的前3-6个月内，CD4细胞计数会迅速增加，但关于其长期趋势和能达到的最高CD4水平，目前还没有形成统一的看法。一些研究认为，在经过2-3年或4-5年的ART治疗后，CD4细胞计数才会稳定下来，甚至在治疗5年后仍是如此。
除了CD4计数之外，CD8+T淋巴细胞（CD8）计数和CD4/CD8比值在近年来也被越来越多地认为是了解临床进展和免疫重建的重要指标。CD4/CD8比值还被视为反映与年龄相关的累积性炎症和免疫改变的一个标志。
许多研究显示，CD8细胞计数或CD4/CD8比值与死亡风险和非艾滋病事件风险存在独立的相关性。尽管在HIV等慢性感染中CD8计数通常较高，但它们也会因急性感染而增加。与CD4计数相比，CD8计数对ART的响应较慢。
虽然有研究探讨了基于CD4计数或CD4/CD8比值的免疫恢复可能的轨迹，但只依赖于一个指标可能会导致对治疗效果和免疫重建的过度估计。这些指标之间的相互关联使得单一指标的影响难以准确衡量。
以前的研究表明，在接受ART期间，如果CD8计数较高，则CD4T细胞的增长表现不佳。由于高CD8计数可能是对低CD4计数的一种稳态反应，因此很难准确地独立于CD4计数来评估CD8细胞计数的影响。因此，开发一个整合CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值等预测指标的全面轨迹模型是非常重要的。
传统的统计方法往往无法充分利用在记录疾病进展的多变量纵向数据中所含的信息。幸运的是，基于群体的多轨迹分析（GBMTA）提供了一个有前景的方法，但到目前为止，这个方法还没有被充分运用。
GBMTA能够识别出遵循相似轨迹的隐性个体群体，这些轨迹涉及多个相互关联的指标，并能明确展现出临床上相关指标间的相互作用。
在本研究中，我们运用了基于群体的多轨迹模型来分析山东省HIV阳性个体在长达96个月内CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值恢复的时间点和程度。接着，我们评估了这些不同恢复模式与全因死亡率、与艾滋病相关死亡率和非艾滋病相关死亡率之间的关联。
2.1研究设计和参与者
我们在中国山东省开展了一项回顾性的队列研究。所用数据来自中国国家免费抗逆转录病毒治疗计划（NFATP）的数据库，这是一个覆盖全国的报告系统。在这项分析中，我们包括了那些在开始接受ART时年龄在15岁或以上、居住在山东省、在2004年1月到2020年12月期间首次开始接受ART的HIV感染成年人。
这些人在治疗过程中至少有三次同时进行的CD4细胞计数和CD8细胞计数的测量。对于所有符合条件的患者，我们收集了他们至2021年12月31日、死亡或失联的随访数据。
2.2测量方法
我们从NFATP数据库获取了测量数据。在每位患者被诊断为HIV感染并同意开始接受ART后，我们进行了一次标准的评估，以搜集他们的基本社会人口学信息和HIV/ART相关信息。关于NFATP的详细信息已在其他研究中发布。在ART护理中，患者可免费进行CD4和CD8检测，其检测频率遵循中国PLWH ART管理的国家指导方针。
通常情况下，患者至少每年进行一次CD4检测。因此，我们收集了自ART开始至随访期结束期间的CD4细胞计数、CD8细胞计数以及这些数据的测量日期。
2.3死因分类
我们根据NFATP数据库报告的死因进行分类，并与HIV死亡编码（CoDe）协议进行对比。由艾滋病或免疫缺陷状况导致的死亡被归类为“与艾滋病相关的死亡”。按照CoDe协议，与艾滋病相关的死亡包括三类：机会性疾病、特定癌症（如宫颈癌）以及其他与HIV/艾滋病相关的原因。
研究对象中与HIV相关死亡的详细原因在补充表S1中有所总结。对于那些NFATP数据库中缺乏足够信息以确定死因的个体，或者死因不明的情况，我们根据他们临死前的最后一次CD4计数和其他艾滋病界定条件来进行分类。
具体来说，如果患者在死亡前90天内CD4计数低于100细胞/mL，并且符合艾滋病和/或临近死亡时的艾滋病界定条件，那么这些死亡被归类为与艾滋病相关（详见补充图S1）。所有其他类型的死亡（不包括与艾滋病相关的死亡）被认为是非艾滋病相关。
2.4统计分析
2.4.1基于群体的多轨迹模型
我们首先采用基于群体的多轨迹分析，以识别在开始ART后96个月内基于CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值的不同免疫恢复模式。GBMTA方法的详细信息可以在其他文献中找到。简单来说，GBMTA是一种有限混合模型的技术形式，用于识别特定样本中的独特的个体恢复模式群体。
这种方法通过多项式建模策略，利用观测到的贝叶斯信息标准（BIC）值来确定最佳拟合解决方案。由于群体数量和轨迹多项式的阶数（如线性、二次、三次）事先并不清楚（但在模型估计时必须预先指定），我们系统地探索了一系列的模型规格，首先是通过改变群体的数量（从两个到五个群体），然后是调整轨迹多项式的阶数。
最佳的GBMTA模型是基于BIC值、群体成员身份的高平均后验概率（>0.7）、每个群体中充足的患者代表性（比例>5%）以及对CD4计数和CD8计数的临床知识来确定的（详见补充表S2、S3）。
2.4.2与轨迹群体成员身份相关的基线因素
我们对每个轨迹群体中的患者进行了描述，总结了他们在开始时的社会人口学、临床和ART相关变量。按照中国对HIV感染成年人的免费ART推荐方案，基线方案分为三类：一线方案（3TC+AZT/TDF+EFV/NVP）、二线方案（3TC+AZT/TDF+LPV/r）以及其他方案。
我们用中位数和四分位范围描述了连续变量的特征，用频率和比例描述了分类数据的特征。为了比较GBMTA模型定义的不同轨迹子组之间的特征，我们使用了卡方检验（表1）。为了探讨轨迹群体中年龄和性别的特点，我们展示了每个年龄组内按性别分层的轨迹群体分布。
2.4.3根据轨迹群体成员身份的死亡率
我们的目标是评估不同轨迹群体成员身份下的死亡率差异。起初，我们采用考克斯比例风险模型来估算未调整、调整（根据ART开始时的年龄组、性别、WHO临床分期、ART开始的时间段、基线方案）以及额外调整（针对基线CD4计数）后的轨迹群体的死亡风险比率。
我们分别估计了全因、与艾滋病相关和非艾滋病相关死亡的模型。在分析与艾滋病相关死亡时，因非艾滋病相关原因死亡的个体在死亡日期被视为失联（反之亦然）。接着，我们利用Kaplan-Meier生存曲线来得出不同轨迹群体的死亡累积发生率的分层估计。时间起点是ART开始的日期，患者在转诊或观察期结束时被视为行政审查。
表1（续）P值使用c2检验计算。A2缺失值。乙6缺失值。IQR，四分位距；世卫组织、世界卫生组织；ART，抗逆转录病毒治疗；AZT、齐多夫定；3TC，拉米夫定；EFV，依非韦伦；NVP，奈韦拉平；TDF，替诺福韦。
2.4.4敏感性分析
鉴于治疗失败可能对免疫重建产生的影响，我们对治疗后有病毒载量（VL）记录的患者进行了亚组分析。ART失败是基于ART开始六个月后的最新VL记录来定义的。最后一次VL高于50拷贝/ml的患者被归类为病毒学未抑制（表明治疗失败），而最后一次VL低于50拷贝/ml的患者被归类为病毒学抑制。
为了确保我们的研究结果的稳健性，我们对病毒学上抑制和未抑制的患者在死亡率方面进行了GBMTA和考克斯分析。此外，我们还比较了病毒学上抑制和未抑制患者在整体队列中的轨迹分配是否一致。
这些分析是利用SAS9.4版和R4.2.2版进行的。
2.5伦理批准声明
由于本研究是对常规实验室数据的二次分析，患者并未提供书面的知情同意。本研究已经得到山东大学公共卫生伦理审查委员会的审查和批准（伦理审查编号：20220806）。
3.1患者特征
我们的分析纳入了共14,718名患者，他们在ART上的中位随访时间为55个月（四分位数范围[IQR]：37.0-75.3）。在随访期间，共有459名（3.1%）患者死亡，中位死亡时间为40.4个月（IQR：23.2-65.8）。参与研究的患者中位年龄为33岁（IQR：27-43），其中大多数为男性（89.9%）。
大约45%的患者未婚，大约三分之二是通过同性性行为感染的（66.4%）。在入组时，大多数患者处于WHO临床分期1或2（90.1%），中位CD4细胞计数为352细胞/µL（IQR：205-503）。他们的主要治疗方案是一线方案3TC+AZT/TDF+EFV/NVP（93.8%）和二线方案3TC+AZT/TDF+LVP/r（2.2%）（详见表1）。
3.2免疫恢复轨迹群体的描述
我们的最佳模型基于PLWH在ART启动后96个月内CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值的长期变化模式，识别出了四个轨迹群体（见图1）。第1组（占参与者的32.5%）的特点是CD4计数低（<200细胞/µL）和CD8计数高，恢复速度缓慢，随访期间CD4/CD8比值发生倒置。
第2组（占25.9%）最初的CD4计数处于中等水平并逐渐上升，而CD8计数最初最高但缓慢下降。第3组（占27.2%）与第2组形成了有趣的对比：第3组的CD4计数轨迹与第2组相似，但CD8计数较低，导致与第2组相比CD4/CD8比值更高。第4组（占14.4%）的特点是基线CD4计数高（超过500细胞/µL），在ART启动后的前30个月迅速上升。
此外，这一组的基线CD8计数较低并快速下降，CD4/CD8比值迅速上升，在大约50个月后达到正常水平（1.4-2.0）。补充表S2和S3提供了我们最终模型的诊断指标，显示了模型的极佳拟合度和基于成熟指标的出色群体分离。
图1由基于组的多轨迹分析定义的CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比率轨迹。CD4+T细胞计数（左栏）、CD8+T细胞计数（中列）和CD4/CD8T细胞比率（右列）轨迹。轨迹曲线是通过基于组的多轨迹模型估计的，图下方的表格显示了治疗后0、20、40、60、80个月时每组中包含的风险集的大小。ART，抗逆转录病毒治疗。
3.3轨迹群体间特征的比较
我们的分析表明，包括性别、年龄组、婚姻状况、教育水平、传播途径、WHO临床分期、ART启动的时间段、CD4计数范围和ART方案在内的基线特征与轨迹群体的成员身份有着强烈的相关性（见表1）。
年纪较大、已婚、教育水平较低、处于后期WHO临床分期（3/4）、在2016年前开始ART且基线CD4计数少于200细胞/µL的患者更有可能属于第1组。相反，年轻患者（15-29岁）、未婚、教育水平较高、通过同性行为传播、入组时CD4计数居中（>350细胞/µL）的患者更有可能被归类到第2组。
在2019至2021年间开始ART、基线CD4计数超过500细胞/µL且接受二线方案（3TC+AZT/TDF+LPV/r）的参与者倾向于属于第4组。此外，女性更可能与第3组和第4组有关。在年长患者中，年长女性更可能属于第3组，而年长男性更可能属于第1组（见图2）。
3.4根据轨迹群体成员身份的死亡率
根据轨迹群体成员身份的死亡风险存在显著差异（见表2和图3）。根据表2的单变量考克斯回归分析，与第2组（参考组）相比，第1组（风险比[HR]=4.50；95%CI 3.31-6.11）和第3组（HR=1.82；95%CI 1.28-2.59）的全因死亡率更高。即便在调整了年龄、性别、WHO临床分期、ART启动年份、基线方案和基线CD4计数之后，第1组（调整后风险比[aHR]=3.28；95%CI 2.33-4.60）和第3组（aHR=1.56；95%CI 1.09-2.24）与第2组相比，仍显示出显著增加的死亡风险。
在与艾滋病相关的死亡率方面，与第2组相比，第1组的aHR为5.92（95%CI 3.26-10.77）。在调整混杂因素之前，与第2组相比，第1组和第3组的非艾滋病相关死亡率较高（分别为HR=2.57[95%CI 1.75-3.76]和HR=1.99[95%CI 1.32-3.00]）。完全调整后，这些关联减弱到2.17（95%CI 1.42-3.32）和1.58（95%CI 1.03-2.41）。
与考克斯分析的结果一致，与其他两组相比，第1组和第3组的全因死亡率显著更高（参见图3）。第1组患者的主要死亡原因是与艾滋病相关的疾病，而其他三组的主要死亡原因是非艾滋病相关。在治疗开始后的第三年，非艾滋病相关死亡率略有上升。
图2按性别和年龄划分的轨迹组参与者的条件分布。(A)男性，(B)女性
3.5敏感性分析
敏感性分析表明，即便在治疗失败的患者中，分配到不同轨迹的稳健性仍然相对较高，超过86%的这些患者的轨迹亚组保持一致。更多详细信息可以在补充材料中找到（见图S4）。另外，单独使用CD4计数的轨迹图（见补充图S5）与结合三个指标的CD4轨迹图有很多相似之处。
然而，仅使用CD4计数的轨迹图提供了有限的信息，其中四种不同的轨迹基本上呈现出平行上升的趋势，并且轨迹亚组与基线CD4水平相对应。相比之下，结合三个指标的轨迹图更全面地展示了CD4计数和CD8计数的变化，以及不同CD4/CD8比值恢复轨迹背后的相关性。补充材料中提供了更多细节。
表2轨迹模型中全因死亡、艾滋病相关死亡和非艾滋病相关死亡的死亡风险比。
在我们的研究中，我们观察到2004-2021年间山东省新开始接受ART的患者在整合了多个指标后，免疫恢复轨迹显示出显著的异质性。这表明基于患者的具体轨迹进行有针对性的干预措施的潜力，而不是采用一种适合所有人的统一策略。
通过使用基于群体的多轨迹模型，我们识别出了四个独特的个体亚组：第1组特征是基线时CD4计数低、CD8计数高且恢复缓慢（占32.5%）；第2组是CD4计数中等、CD8计数高且恢复缓慢（占25.9%）；第3组是CD4计数中等、CD8计数低且CD4/CD8比率中等（占27.2%）；第4组是CD4计数高、CD8计数低且CD4/CD8比值持续高（占14.4%）。
在我们的研究队列中，只有第4组的患者在96个月的随访期间达到了正常的CD4/CD8比值（>1.4）。即使在调整了混杂因素后，第1组和第3组的全因死亡率和非艾滋病相关死亡率仍高于其他组，并且第1组的与艾滋病相关死亡率显著更高。
已被广泛认可的是，在ART启动后，CD4/CD8比值的恢复主要受到CD4计数增加和CD8计数减少的影响。特别值得注意的是，在基线CD4计数相似的参与者中（第2组和第4组），CD8细胞计数呈现出两种显著不同的变化轨迹，导致这两组在CD4/CD8比值上的轨迹有很大差异。
与以前的研究一致，我们发现开始ART时的CD4计数是预测CD4恢复的最强因素。所有四个轨迹群体的CD4计数在治疗初期几年均有所增长，且基线CD4计数较高的患者增长更快。随后，CD4细胞恢复进入一个增长缓慢的平台期，大约在ART后三年，除了基线CD4计数不足200细胞/µL的第1组保持适度增长，其他三组在第7年后增长又开始缓慢。
因此，选择最初的ART方案对于最大化早期CD4增益非常关键。与此相反，CD8细胞计数的变化呈现不同趋势。对于基线CD8计数较高（约950细胞/µL）的第1组，在治疗初期两年内CD8计数持续增加，之后才开始下降。
我们发现，患者的基线特征与他们所属的免疫恢复轨迹群体有关。通常情况下，男性和老年患者的免疫恢复速度要慢于女性和年轻患者。
具体来说，40岁以上的中老年男性更有可能属于第1组，而40岁以上的女性则更倾向于第3组。与第2组相比，年龄较大、已婚、受教育程度较低、通过异性传播的参与者更有可能属于第1组和第3组。
另外，基线时处于较晚期WHO临床分期的患者更可能属于第1组。而女性和基线CD4计数较高的患者更可能属于第4组。与之前的研究一致，接受包含蛋白酶抑制剂（如LPV/r）的治疗方案的患者在免疫重建方面表现更佳。
图3跨轨迹亚组的全因死亡率、艾滋病相关死亡率和非艾滋病相关死亡率的Kaplan-Meier生存图。(A)全因死亡率，(B)艾滋病相关死亡率，以及(C)非艾滋病相关死亡率。ART，抗逆转录病毒治疗。
毫无疑问，CD4计数低、CD8计数高的第1组死亡风险最高。然而，我们发现，即使在调整了基线其他预后因素后，第3组（与第2组相比）的全因死亡率和非艾滋病相关死亡率也更高。临床上可能会忽视第3组的患者，因为这一群体在基线时CD4水平适中、CD8水平正常，这提示医务人员在随访期间需要特别关注这种情况的患者。
此外，这也表明在定义免疫非应答者（INRs）时需要格外谨慎。INRs面临更高的机会性感染和死亡风险，但目前还没有统一的INRs标准。在某些研究中，INRs被定义为未达到特定阈值（例如CD4<350细胞/µL）或特定百分比增加的CD4细胞计数。
根据卫生与公共服务部的标准，INRs是指在接受4-7年ART后CD4细胞计数仍然低于350或500细胞/µL的PLWH。然而，我们的研究发现，特别是对于第3组，表明按照这一定义可能低估了INRs的比例。根据我们的发现，建议在ART初期阶段使用更高的CD4计数阈值（500细胞/µL）或根据绝对增益值来定义INRs。
虽然CD8细胞的扩张是免疫衰老的典型特征，但以前的研究发现，CD8细胞计数增加的参与者在抵抗非艾滋病相关的感染性事件方面有保护作用。这与我们研究中第2组患者的特征相符。
具体来说，年轻的男性（15-29岁）、通过同性性交传播、在2016年前开始ART且接受一线治疗方案（3TC+AZT/TDF+EFV/NVP）的人更可能属于高CD8细胞计数组（第2组）。
通过纵向测量CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值来定义的轨迹群体，比传统分析方法提供了对PLWH免疫恢复和疾病进展的更深入理解，并有助于识别不同的恢复模式。与传统方法或单一指标轨迹分析相比，GBMTA确定的轨迹群体与死亡率的相关性更强。
我们的研究也有一些限制。首先，世界卫生组织（WHO）在2019年更新了治疗指南，推荐使用新药物以加速免疫重建并改善预后。因此，本研究的发现可能在推广时受到一定限制。然而，鉴于目前大多数中低收入国家还无法更换药物，这些发现仍具有适用性，并可能为这些国家提供相关建议。
其次，近年来HIV护理有了诸多进步，例如全面测试和治疗，以及ART方案的变化，这些可能会改变不同轨迹群体间的分布。但这些变化不太可能显著改变每个轨迹背后的基本免疫模式。
第三，我们对与轨迹分配相关因素的分析仅限于从NFATP获取的数据所提供的信息。其他重要因素，如ART抗药性、感染持续时间和临床感染信息，可能会影响轨迹分配。在某种程度上，入组时的最低CD4计数可以反映感染的持续时间，我们在本研究中包括了基线CD4计数。
进一步的研究是必要的。最后，我们的结果不能直接用于对新接受ART的患者进行风险预测，因为我们目前还没有提供一种算法来将新患者分配到四个轨迹群体之一。
综上所述，我们的研究在PLWH中通过分析ART启动后96个月内CD4计数、CD8计数和CD4/CD8比值的纵向变化，确定了四个不同的轨迹群体。在随访期间，超过半数的个体未能达到CD4/CD8比率≥1.0。
免疫恢复在男性比女性、老年患者比年轻患者中更为缓慢。恢复轨迹可能是预测死亡风险的重要因素之一。因此，对多个免疫指标进行纵向轨迹分析可以在临床实践中指导针对脆弱人群的有针对性的干预措施。
注释：
ART：抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy）。这是一种用于治疗HIV/AIDS的药物治疗方法，通过抑制病毒复制来减缓疾病进展。
WHO：世界卫生组织（World Health Organization）。这是联合国的一个专门机构，负责国际公共卫生事务。
PLWH：艾滋病病毒携带者（People Living with HIV）。指那些感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）的人。
INRs：免疫非应答者（Immune Non-Responders）。指那些在接受ART治疗后，免疫系统恢复不理想的HIV感染者。
信息来源：Front.Immunol.,06December2023
Sec.ViralImmunology
Volume14-2023|https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1269650
信息来源：【互联网】
排版编辑：【高翔】
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