研究发现：HIV病毒中的Nef蛋白是导致感染者更容易出现粥样动脉硬化的关键因素
发布日期：2025-07-09
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近日，《传染病杂志》上发布了一篇名为《HIV感染人源化小鼠动脉粥样硬化的增加是由一种病毒蛋白Nef引起的》的文章。
本研究发现，HIV病毒中的Nef蛋白是导致感染者更容易发生动脉粥样硬化的关键因素。在小鼠模型中，感染带有Nef的HIV病毒（HIVwt）会引起明显更严重的动脉损伤，而缺失Nef的病毒（HIVΔNef）则几乎不引起变化，接近未感染的小鼠。
Nef主要通过促进炎症反应、干扰细胞功能，而非通过改变脂质代谢，来加速动脉粥样硬化。研究还提示，早期轻微的免疫激活可能具有一定保护作用。虽然该小鼠模型有一定局限，但总体上揭示了Nef在HIV相关心血管疾病中的重要作用。
自高效抗逆转录病毒治疗（ART）推出以来，HIV感染者的生存状况显著改善，且预期寿命已接近未感染人群。随着患者年龄的增长，心血管疾病逐渐成为HIV感染者的重要共病问题。研究表明，HIV感染者动脉粥样硬化的发生与HIV病毒的多种蛋白密切相关，特别是Nef蛋白。
已有研究初步表明，Nef通过引发炎症、抑制胆固醇外排及阻断自噬过程加剧动脉粥样硬化。然而，由于小鼠模型很难同时具备动脉粥样硬化易感性和HIV易感性，验证Nef促病作用一直受到限制。
为了克服这一局限，本研究采用了在免疫缺陷小鼠中引入人源化和感染HIV的策略，从而能够直接验证Nef在HIV相关动脉粥样硬化中的作用。
小鼠模型的建立：本研究选用了免疫缺陷的NSG小鼠，并通过人脐带血CD34+造血干细胞对其进行人源化。为了促进动脉粥样硬化的形成，研究团队通过注射携带功能增强型PCSK9突变体的AAV8病毒（AAV-PCSK9），并喂食高脂饮食（Westerndiet）12–14周，成功诱导了动脉粥样硬化的发生。
对照组小鼠仅喂食高脂饮食，并未注射AAV-PCSK9。通过实验，AAV-PCSK9成功提升了小鼠体内的PCSK9水平，导致胆固醇和LDL-C水平显著升高，且小鼠体重未见明显差异。
HIV感染与Nef蛋白的作用：为了进一步验证Nef蛋白的作用，研究人员感染了两组HIV病毒：一组是携带Nef蛋白的HIV（HIVwt），另一组是缺失Nef蛋白的HIV（HIVΔNef）。病毒载量在两组HIV小鼠中相近，确保了实验组之间的可比性。
实验结果显示，HIVwt感染小鼠的动脉脂质堆积明显高于HIVΔNef组和未感染对照组，表明Nef蛋白在加剧动脉粥样硬化方面发挥了关键作用。
动脉粥样硬化的加剧与Nef蛋白的促炎作用：通过超高频超声成像（UHFUS）和CINEIGMRI技术进一步观察，HIVwt感染小鼠的动脉壁弹性显著下降，且在主动脉弓分支处的信号强度显著升高，这与血管腔变窄及弹性下降的现象一致。
二光子显微成像结合光谱分离技术揭示，HIVwt小鼠动脉壁内脂质堆积面积和数量显著增加，且存在大尺寸脂质团块，而对照组和HIVΔNef组则以小型脂质堆积为主。此外，HIVwt小鼠的血管内皮和弹性层受损更为严重。
炎症反应的作用：动脉粥样硬化通常伴随炎症因子的升高。研究发现，HIVwt感染小鼠体内的IL-1β、IL-6和TNFα水平均明显高于未感染组和HIVΔNef感染组，而后两组之间无明显差异。
通过相关性分析发现，动脉内脂质沉积面积与小鼠IL-1β、IL-6和TNFα水平密切相关，表明Nef蛋白通过激活小鼠自身免疫系统引发炎症反应，进一步加剧动脉粥样硬化。
Nef蛋白的致病作用：本研究确认了Nef蛋白在HIV相关动脉粥样硬化中的关键作用。通过油红O染色、双光子显微镜观察动脉内脂质堆积和超高频超声成像，研究人员证实了Nef蛋白能够显著加速动脉粥样硬化的进程，且该效应不依赖于病毒复制差异。
尽管小鼠模型的病毒载量相似，但HIVwt感染小鼠的动脉损伤仍显著高于HIVΔNef小鼠，这表明Nef蛋白本身就能够直接促进动脉损伤。
Nef通过促炎作用加剧动脉硬化：研究还进一步发现，Nef通过激活小鼠的免疫反应，导致炎症因子如IL-1β、IL-6和TNFα水平升高，进而加剧动脉粥样硬化。这些发现提示，Nef蛋白不仅通过改变脂质代谢，还通过促炎机制在HIV相关心血管疾病中发挥重要作用。
模型的局限与前景:本研究采用了NOD背景的小鼠模型，这些小鼠对于动脉粥样硬化有一定耐受性，因此研究结果可能更能反映HIV感染者中的早期血管损伤阶段，而非明显的临床症状。
此外，由于人源细胞在小鼠体内的比例较低，未来的研究可进一步优化人源化技术，以更精确地模拟HIV感染对动脉粥样硬化的影响。
该研究揭示了HIV相关动脉粥样硬化的机制，特别是Nef蛋白通过促炎作用加剧心血管损伤的过程。这一发现为未来的临床研究和治疗策略提供了新的思路，表明抗炎疗法可能对HIV感染者的心血管健康具有重要的保护作用。
注释：
Nef - Negative factor (HIV Nef 蛋白)
ART - 高效抗逆转录病毒治疗 (Antiretroviral Therapy)
NSG - NOD-scid IL2rgnull (一种免疫缺陷小鼠模型)
AAV8 - 腺相关病毒 8 型 (Adeno-Associated Virus serotype 8)
PCSK9 - 蛋白酶体降解酶9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9)
HIVwt - 携带功能正常 Nef 蛋白的 HIV（Wild-type HIV）
HIVΔNef - 缺失 Nef 蛋白的 HIV（Nef-deficient HIV）
IL-1β - 白细胞介素 1β (Interleukin 1 beta)
IL-6 - 白细胞介素 6 (Interleukin 6)
TNFα - 肿瘤坏死因子 α (Tumor Necrosis Factor alpha)
UHFUS - 超高频超声成像 (Ultra High Frequency Ultrasound)
CINE IG MRI - CINE 动态影像磁共振成像 (CINE Imaging Gradient MRI)
油红O染色 - Oil Red O Staining (一种脂质染色法)
双光子显微镜 - 二光子显微成像 (Two-photon microscopy)
AAV-PCSK9 - 携带 PCSK9 基因的腺相关病毒 (Adeno-Associated Virus carrying PCSK9 gene)
LDL-C - 低密度脂蛋白胆固醇 (Low-Density Lipoprotein Cholesterol)
文章标题：Increased atherosclerosis in HIV-infected humanized mice is caused by a single viral protein, Nef
作者：Yongsen Wang , Beda Brichacek , Larisa Dubrovsky ,et al.
DOI：10.1093/infdis/jiaf192
信息来源：【互联网】
排版编辑：【高翔】
信息发布：【阿杰】
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