新药会越来越多：科学家发现HIV潜在治疗靶标
发布日期：2023-02-07
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赫伯特·韦特海姆佛罗里达大学斯克里普斯生物医学创新与技术研究所的研究人员发现了一种蛋白质，这种蛋白质似乎在帮助艾滋病毒在人类免疫细胞中复制方面发挥了关键作用，为细胞机制如何允许病毒创造新的自我副本提供了更多线索。这种被称为p32的蛋白质有一天可能会为药物提供潜在的靶点，使艾滋病毒保持休眠状态并无害。这最终可能会产生基本上治愈艾滋病毒和艾滋病的方法。“p32是谜团的一部分，”韦特海姆佛罗里达大学斯克里普斯研究所教授、免疫学和微生物学系主任苏珊娜·瓦伦蒂博士说。她是12月30日发表在《美国国家科学院院刊》第32页的一篇论文的资深作者。“这为了解艾滋病毒增加了另一层复杂性，”她补充说。“我们需要确定所有这些帮助艾滋病毒自我复制的未知因素，最终其中一些可以在未来被药物靶向。”当艾滋病毒感染免疫细胞时，它可以保持休眠数年。如果不及时治疗，病毒载量最终会增加，并削弱免疫系统，使其无法抵御感染和疾病。这最后的，最后的阶段是艾滋病。抗逆转录病毒疗法(ART)可以将艾滋病毒载量保持在较低水平，这样患者就不会发展为艾滋病。但这需要持续终生的每日药物治疗。然而，艾滋病毒仍然在细胞中徘徊，并引起低水平的炎症。这可能会使携带艾滋病毒的患者更容易患心血管系统、肾脏、骨骼或肝脏疾病，以及糖尿病、认知障碍和某些类型的癌症，即使他们没有发展为艾滋病。抗逆转录病毒疗法不能治愈艾滋病毒，但可以将其作为一种慢性疾病加以控制。然而，如果治疗中断，病毒载量将再次攀升至危险水平。一些艾滋病毒研究人员专注于一种“震惊并杀死”的策略，以根除病毒并超越抗逆转录病毒治疗。这包括使用药物唤醒免疫系统不可见的休眠的hiv感染细胞。一旦被激活，免疫系统就会攻击并摧毁携带病毒的细胞。然而，瓦伦特说，这一目标仍然难以实现，因为事实证明，在不产生严重副作用的情况下，很难重新唤醒并摧毁体内的每一个病毒副本。HIV病毒只需要一个被感染的细胞就能重新繁殖。相反，瓦伦特开创了一种名为“阻断和锁定”的“功能性治愈”策略，这种方法可以在不根除休眠细胞的情况下阻止艾滋病毒的重新激活，然后将它们锁定在静止状态。Tat是一种调节蛋白，它可以促进复制病毒的细胞流水线，从而使病毒能够传播并感染其他细胞。瓦伦特说，消除Tat，你可能会将艾滋病毒锁定在永久的休眠状态。瓦伦特说，p32也与Tat相互作用，帮助稳定它，这可能使p32成为和Tat一样好的靶标。p32可能是与HIV复制相关的其他蛋白质可以停靠的枢纽。瓦伦蒂早些时候发现，皮质抑素A是一种从一种海绵中分离出来的天然分子，它具有强大的破坏Tat活性的能力，使HIV处于休眠状态。在她的最新研究中，她还证实了cortistatin A也可以干扰Tat与p32的相互作用。瓦伦特说:“‘封锁’并不能根除艾滋病毒。“病毒还在那里。我们只是让它休眠，就像占我们基因组8%的无害内源性逆转录病毒一样。”这些逆转录病毒是古老的病毒片段，它们已经进入了我们的遗传密码，但经过数千年的发展，它们已经变得毫无用处，就像垃圾场里的破旧汽车一样。瓦伦特说，关于艾滋病毒和帮助其在人体内繁殖和繁荣的大量细胞玩家，还有很多东西需要了解。即使一切如所愿，人类功能性治愈的证据仍然不确定，距离现实还有很多年。瓦伦特说:“我很乐观，我们可以通过这种沉默的方法获得功能性治疗。”“这篇新论文并不能治愈艾滋病毒。我们还没到那一步。但每一小步都让我们更近一步。”
More information: Chuan Li et al, The chaperone protein p32 stabilizes HIV-1 Tat and strengthens the p-TEFb/RNAPII/TAR complex promoting HIV transcription elongation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022).
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