为何U=U的艾滋病患者仍易感染结核病？科学家发现隐藏的“幕后黑手”

在与艾滋病（HIV）的长期斗争中，结核病（TB）始终是一个挥之不去的阴影，它至今仍是HIV感染者死亡的首要原因。尽管现代高效的抗逆转录病毒治疗（ART）已将病毒载量降至几乎无法检测的水平，但一个困扰医学界多年的谜团始终未能解开：为什么接受有效ART治疗的HIV感染者，罹患结核病的风险仍然是未感染者的四到七倍？

近日，一项由法国国家科学研究中心（CNRS）领导的突破性研究，终于揭示了这一悖论背后的科学真相。科学家们发现，艾滋病病毒在人体内留下了一个“特工”，它利用自身的一种蛋白来巧妙地破坏免疫系统的核心防御机制。这个隐藏的“罪魁祸首”，正是艾滋病病毒的转录激活因子Tat蛋白。

这项研究详细阐述了Tat蛋白的“破坏行动”。研究人员指出，与其他主要被ART药物抑制的病毒酶（如逆转录酶和蛋白酶）不同，Tat蛋白的产生在ART治疗下几乎不受影响，它会以纳摩尔级的微小浓度在HIV感染者的血液和脑脊液中长期循环，成为一个无形的威胁。

那么，Tat是如何大肆破坏的呢？研究团队解释说，一旦Tat蛋白进入人体的“清洁工”——巨噬细胞，它就会像一个入侵者，迅速锁定并与一种名为PI(4,5)P2的磷脂分子结合。

这个看似微小的互动，却引发了一系列连锁反应。Tat的结合阻止了巨噬细胞招募一个名为AP-2的关键适配蛋白。而AP-2，正是细胞内网格蛋白介导的内吞作用所必需的“运输员”。

这个运输过程至关重要，因为它为细胞内的“垃圾处理厂”——自噬提供了所需的膜结构。自噬是细胞吞噬并清除入侵病原体的关键机制。

然而，Tat蛋白的出现，直接切断了这个防御机制的“后勤补给线”。当巨噬细胞的“自噬”功能瘫痪时，结核杆菌和其他细胞内病原体就无法被有效清除，反而能在细胞内部肆无忌惮地繁殖。

为了验证这一发现，研究人员进行了严谨的实验。在实验室培养皿中，他们向人类巨噬细胞中添加了生理水平的Tat蛋白。结果显示，Tat的存在显著增加了结核分枝杆菌（Mtb）和弓形虫（一种常见寄生虫）的生长和复制速度。这不仅证明了Tat蛋白对结核杆菌的促增殖作用，也表明其对其他多种细胞内病原体都具有类似效果。

更引人注目的，是他们进行的动物模型实验。研究人员向斑马鱼幼体中注射了Tat蛋白，随后让它们暴露于与结核杆菌近缘的鱼分枝杆菌感染。

结果表明，注射了Tat蛋白的斑马鱼对感染更为易感，进一步佐证了Tat蛋白在活体中对免疫防御的削弱作用。通过对Tat突变体的研究，科学家们还精确地定位了Tat蛋白的哪个结构导致了这一效应，最终证明这一破坏完全依赖于Tat与PI(4,5)P2的结合。

这项开创性的研究不仅解释了一个长期未解的临床难题，更为未来结核病的治疗提供了全新的方向。既然ART无法阻止Tat蛋白的产生，那么补充性的治疗策略或许可以从Tat蛋白的“作案”机制入手。

研究人员提出了两种潜在的治疗方案：一是开发能够增强或模拟自噬功能的药物，以重建巨噬细胞的防御能力；二是设计能够特异性阻断Tat蛋白干扰AP-2招募的药物，从源头切断其对免疫系统的破坏。

这些“精准打击”的药物，如果能与现有的ART疗法结合使用，将有望显著降低HIV感染者罹患结核病的风险，并为全球数百万患者带来新的希望。

这一发现深刻地改变了我们对HIV与结核病合并感染的理解，也为全球科学家们在对抗这两种最致命传染病的道路上，指明了一条充满希望的新航向。

文章内容援引自《公共科学图书馆·病原体》杂志上发布了一篇名为《HIV-1 Tat通过抑制网格蛋白介导的内吞和自噬促进结核分枝杆菌和弓形虫增殖》的文章。研究团队来自法国国家科学研究中心 (CNRS) 及其合作大学。

编译：松鼠哥

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